Izhodišča in namen raziskave

Prekomerno uživanje alkohola sodi med vodilne svetovne vzroke obolevnosti in umrljivosti, novejši raziskovalni izsledki pa kažejo, da varne meje uživanja verjetno ni. Kljub dejstvu, da v Združenih državah Amerike 29 % vseh odraslih prebivalcev dosega kriterije za zasvojenost z alkoholom vsaj enkrat v življenju, 11 %  pa v zadnjem letu, le manjšina (10 %) poroča o udeležbi v programih za zdravljenje, pri čemer zgolj 2 % navajata uporabo zdravil za lajšanje odvisnosti od alkohola. Pri tem podatku gre verjetno za posledico stigmatizacije motnje ter majhnega obsega farmakoloških učinkovin, odobrenih za tovrstno rabo: v ZDA so na tržišču zgolj tri zdravila, kar razkriva velik razkorak med razsežnostjo izziva in razpoložljivimi farmakološkimi pristopi za njegovo naslavljanje.

Agonisti receptorjev glukagonu podobnega peptida 1 (GLP-1), med katerimi po prepoznavnosti prednjači semaglutid, so že več let na voljo kot zdravila za uravnavanje ravni krvnega sladkorja pri sladkorni bolezni tipa 2, v zadnjem času pa so veliko pozornosti poželi zaradi svojih shujševalnih učinkov in bili (v drugačnih odmerkih kot za zdravljenje sladkorne bolezni) odobreni tudi za tovrstno uporabo. Predklinične in epidemiološke raziskave ter anekdote nekaterih uporabnikov kažejo, da ne zmanjšujejo zgolj apetita, temveč lahko prispevajo tudi k manjši želji po zasvajajočih snoveh, kot sta alkohol in nikotin. Nekateri zdravniki jih v ta namen že predpisujejo po lastni presoji kljub pomanjkanju kliničnih raziskav. Avtorji povzete raziskave so tako orali ledino in želeli preveriti smiselnost izvedbe nadaljnjih, večjih kliničnih raziskav za presojo učinkovitosti agonistov receptorjev GLP-1 pri zdravljenju škodljivega pitja in odvisnosti od alkohola.

Metodološke značilnosti

Šlo je za klinično raziskavo druge faze (glej sliko Faze kliničnega preizkušanja učinkovin spodaj) z naključno razporeditvijo preiskovancev v eksperimentalno in kontrolno skupino. Raziskovalci so v raziskavo na podlagi obveščenega soglasja vključili odrasle z zasvojenostjo z alkoholom, ki so izpolnjevali naslednje kriterije: starost med 21 in 65 let, ustrezanje kriterijem zasvojenosti z alkoholom iz pete izdaje Diagnostičnega in statističnega priročnika duševnih motenj v zadnjem letu, uživanje vsaj 7 (ženske) ali 14 (moški) standardnih enot alkohola tedensko v zadnjem mesecu in sposobnost sodelovanja v raziskavi. Posamezniki, ki so v času izvedbe raziskave aktivno obiskovali programe za zdravljenje odvisnosti z alkoholom, so bili iz raziskave izključeni. Prav tako so bili izključeni tisti, ki so v preteklosti prejemali agoniste receptorjev GLP-1 ali druge učinkovine za zmanjševanje telesne mase, preiskovanci z indeksom telesne mase pod 23 kg/m2 ter preiskovanci s pridruženimi boleznimi (vključno z odvisnostjo od tobaka ali konoplje, sladkorno boleznijo ali nevrološkimi motnjami).

Protokol raziskave je trajal devet tednov ter predvideval uvodno in zaključno izvedbo standardiziranega preizkusa (odloženega) uživanja alkohola. Preiskovanci so obiskali laboratorij, kjer so prejeli alkoholno pijačo, ki so si jo sami izbrali. Če so želeli, so lahko pitje odložili za do 50 min in v tem primeru prejeli denarno nagrado. Po 50 minutah so prejeli navodilo, naj v naslednjih 120 minutah pijačo zaužijejo tako, da z njo dosežejo želene učinke (ne nujno opitost, temveč – glede na stopnjo zasvojenosti – tudi ublažitev odtegnitvenih simptomov). Raziskovalci so na podlagi vrste alokoholne pijače, zaužite količine in antropometričnih lastnosti (tj. spola, telesne višine in mase) preiskovanca določili količino popitega alkohola, vsakih 30 min po začetku uživanja pa so izmerili tudi koncentracijo alkohola v izdihanem zraku. Ti dve količini sta v raziskavi predstavljali glavna preučevana izida. Dodatni preučevani izidi so vključevali tedensko uživanje in željo po uživanju alkohola (vrednotena z validiranimi lestvicami in vprašalniki), spremembe telesne mase in meritev krvnega tlaka preiskovancev (izmerjene ob tedenskih pregledih, kjer so prejeli semaglutid ali placebo) ter morebitne stranske in neželene učinke zdravljenja.

Po uvodnem standardiziranem preizkusu so bili preiskovanci v razmerju 1:1 naključno razporejeni v eksperimentalno skupino, ki je v naslednjih osmih tednih prejemala tedenske podkožne injekcije semaglutida, in kontrolno skupino, ki je v enakem obdobju po enakem režimu prejemala tedenske injekcije placeba. Odmerki semaglutida so v prvih štirih tednih znašali 0,25 mg/teden, med petim in osmim tednom 0,5 mg/teden, zadnji (deveti) teden pa so lahko preiskovanci, ki so ga dobro prenašali, po presoji zdravnika prejeli 1 mg. Ker niti preiskovanci niti raziskovalci niso vedeli, v katero skupino so bili preiskovanci razporejeni, je bila raziskava dvojno slepa.

Rezultati in zaključki

V raziskavo je bilo vključenih 48 preiskovancev, med njimi 34 žensk in 14 moških. Njihova povprečna starost je znašala 39,9 let. Indeks telesne mase je pri večini znašal več kot 30 kg/m2 (n = 27) oziroma med 25 ter 29,9 kg/m2 (n = 20). Ob izteku devetega tedna je zaključni preizkus (odloženega) uživanja alkohola opravilo 42 od izhodiščnih 48 preiskovancev: v eksperimentalni skupini je sodelovanje prekinil en, v kontrolni skupini pa pet preiskovancev. Ker sta obe skupini v celoti sodelovali v prvih štirih tednih, so bili v končne statistične analize vključeni podatki vseh preiskovancev. V eksperimentalni skupini je ob izteku zadnjega tedna 16 (od 23 še sodelujočih) prejelo najvišji odmerek semaglutida (1 mg), štirje 0,5 mg, trije pa odmerka niso prejeli. V kontrolni skupini je najvišji odmerek placeba prejelo 17 (od 19 še sodelujočih), dva pa 0,5 mg.

Rezultati statistične analize so pokazali, da je semaglutid v primerjavi s placebom pri zaključnem preizkusu (odloženega) uživanja alkohola statistično značilno zmanjšal količino zaužitega in izdihanega alkohola glede na uvodni preizkus, ni pa vplival na odlog ali napovedoval njegovega trajanja. Analiza tedensko poročanih podatkov je pokazala statistično značilen vpliv semaglutida na zmanjšanje želje po uživanju alkohola in na zmanjšanje količine zaužitega alkohola ob dnevih, ko so preiskovanci pili alkohol. Čeprav so preiskovanci, ki so prejemali semaglutid, poročali o statistično značilno nižjem številu dni, ko so zaužili izrazito velike količine alkohola (angl. heavy drinking days), pa med skupinama ni bilo razlik v celokupnem številu dni, ko so preiskovanci pili alkohol (angl. drinking days), in številu dni, ko ga niso (angl. abstinent days). Prejemniki semaglutida so v opazovalnem obdobju dnevno pokadili tudi statistično značilno manj cigaret kot prejemniki placeba, vendar je bilo število kadilcev v vzorcu prenizko za verodostojno statistično sklepanje. Preiskovanci v eksperimentalni skupini so v devetih tednih izgubili povprečno 5 % svoje telesne mase, kontrolni posamezniki pa povprečno 0,18 %. Pričakovani stranski učinki (upad apetita, slabost, zaprtje ipd.) so bili pogostejši v eksperimentalni skupini, a večinoma blagi in pri nobenem preiskovancu niso botrovali prekinitvi sodelovanja v raziskavi.

Avtorji na podlagi izsledkov sklepajo, da že nizki odmerki semaglutida[1] lahko zmanjšajo željo po pitju in tako prispevajo k manj tveganemu uživanju alkohola pri posameznikih, ki so z njim zasvojeni, vendar se zaradi zasvojenosti aktivno ne zdravijo. Slednje se raziskovalcem zdi še zlasti pomembno zato, ker temu opisu ustreza večina bolnikov s to motnjo. Kot poglavitni omejitvi svoje raziskave izpostavljajo maloštevilen vzorec in kratko obdobje spremljanja, zaradi česar zagovarjajo preverbo izsledkov v obsežnejših in daljših kliničnih raziskavah. Če se izkaže, da držijo, bi semaglutid in sorodne učinkovine zaradi čedalje bolj razširjenega predpisovanja lahko predstavljale pomemben nov pristop za zdravljenje odvisnosti od alkohola ter izrazito zmanjšale obolevnost in umrljivost zaradi njegovega prekomernega uživanja.

Povzela: Lana Blinc, dr. med.

[1] Tedenski odmerki za hujšanje lahko presežejo dvakratnik odmerkov, ki so bili uporabljeni v povzeti raziskavi.