Izhodišča in namen raziskave

Alzheimerjeva bolezen je v svetovnem merilu vodilni vzrok za demenco. Mehanizmi razvoja bolezni so številni in poleg kopičenja bolezenskih oblik beljakovin amiloida beta in tau v možganih vključujejo tudi vnetje, iztirjen imunski odziv v osrednjem živčevju in okvaro možganskega žilja, kar lahko krni celovitost krvno-možganske pregrade in prispeva k napredku bolezni.

Agonisti receptorjev za glukagonu podobni peptid 1 (GLP-1-RA), vključno s semaglutidom, ki so že uveljavljena zdravila za sladkorno bolezen tipa 2, so v zadnjih letih vzbudili veliko zanimanja zaradi svojih učinkov na izgubo prekomernega maščevja in zniževanja tveganja za srčno-žilne bolezni. Sladkorna bolezen, debelost in srčno-žilne bolezni predstavljajo znane dejavnike tveganja za razvoj Alzheimerjeve bolezni, tako raziskave na poskusnih živalih kot tudi epidemiološki podatki posameznikov z debelostjo in sladkorno boleznijo tipa 2, ki so prejemali GLP-1-RA, pa izkazujejo zaščitni vpliv teh učinkovin pri zmanjševanju tveganja za pojav Alzheimerjeve bolezni. Metodološke omejitve, ki omejujejo posplošljivost tovrstnih izsledkov na ljudi in sklepanje o vzročnosti zaznanih povezav, so terjale izvedbo kliničnih raziskav. V nadaljevanju povzemamo dve, ki sta pri bolnikih z blago kognitivno motnjo in zgodnjo klinično Alzheimerjevo boleznijo preverjali varnost in učinkovitost semaglutida pri zdravljenju oz. upočasnjevanju njenega napredka.

Metodološke značilnosti

Raziskavi »evoke« in »evoke+« sta bili klinični, multicentrični, dvojno slepi raziskavi z naključno razporeditvijo preiskovancev v eksperimentalno in kontrolno skupino. Šlo je za raziskavi tretje faze preizkušanja učinkovitosti semaglutida pri zdravljenju oz. preprečevanju napredka Alzheimerjeve bolezni – glej sliko 1.

Slika 1: Faze kliničnega preizkušanja učinkovin.

Preiskovanci so se v raziskavo vključili s podpisom prostovoljnega obveščenega soglasja. Starostni razpon je znašal med 55 in 85 let, za vključitev pa so morali izpolnjevati klinične kriterije za blago kognitivno motnjo ali zgodnjo demenco zaradi verjetne Alzheimerjeve bolezni, kar so raziskovalci ovrednotili z uveljavljenimi preizkusi umskih sposobnosti ter analizo likvorja za določanje vrednosti bioloških kazalcev Alzheimerjeve bolezni ali funkcijskim slikanjem s pozitronsko izsevno tomografijo za oceno amiloidnega bremena v njihovih možganih. Raziskava »evoke+« se je od »evoke« razlikovala le v tem, da je vključevala tudi preiskovance, ki so imeli na strukturnem magnetnoresonančnem slikanju možganov očitno bolezen drobnih možganskih žil in so bili zato izključeni iz raziskave »evoke«.

Preiskovanci so bili v razmerju 1:1 naključno razporejeni v eksperimentalno skupino, ki je vsaj 104 (in največ 156) tednov enkrat dnevno v obliki tablete prejemala semaglutid, ter skupino, ki je na enak način prejemala placebo. Začetni odmerki semaglutida so znašali 3 mg dnevno, raziskovalni protokol pa je predvideval postopno povečevanje do 14 mg dnevno, a je v primeru neželenih učinkov dopuščal tudi zniževanje do začetnega odmerka. Preiskovanci so med sodelovanjem v raziskavi (ne glede na razporeditev v eksperimentalno ali kontrolno skupino) lahko prejemali antidementive ali protitelesa za zniževanje amiloidnega bremena, če se odmerek v treh mesecih pred sodelovanjem ni spremenil, izjemoma pa so jih po navodilu zdravnika zaradi izpolnjevanja kliničnih kriterijev lahko tudi začeli prejemati med raziskavo. Dvojno slepa zasnova raziskave je pomenila, da niti preiskovanci niti raziskovalci do zaključka zbiranja podatkov niso vedeli, v katero skupino so bili preiskovanci razporejeni.

Učinkovitost semaglutida je bila ocenjena s statistično primerjavo hitrosti kognitivnega upada med skupinama, ki je bila od začetka zbiranja podatkov do zaključka 156. tedna vsakih 26 tednov ocenjena s točkovnikom za klinično oceno stopnje demence s seštevkom kategorij. Varnost semaglutida je bila ocenjena s statistično primerjavo števila neželenih učinkov oz. zdravstvenih zapletov med skupinama do vključno 156. tedna raziskave. V statistični analizi so upoštevali dodeljeno skupino, čas merjenja izida glede na trajanje raziskave, morebitno prisotnost alela/-ov APOE4,  spol, kraj izvajanja meritev in morebitno uporabo antidementivov oziroma protiteles za zaviranje kopičenja beta-amiloida v možganih. Raziskavo je s finančno in izvedbeno podporo omogočilo podjetje Novo Nordisk, ki proizvaja in trži semaglutid za zdravljenje debelosti in sladkorne bolezni tipa 2.

Rezultati in zaključki

V raziskavo »evoke« je bilo med majem 2021 in septembrom 2023 vključenih 1855 preiskovancev, v raziskavo »evoke+« pa 1953 preiskovancev (skupno 3808) iz 566 kliničnih ustanov v 40 državah. V raziskavi »evoke« je bilo v eksperimentalno in kontrolno skupino razporejenih 928 in 927 preiskovancev, v »evoke+« pa 976 in 977. Ob začetku raziskave je imelo 2746 (72,1 %) preiskovancev diagnozo blage kognitivne motnje, 1034 (27,2 %) pa klinično diagnozo začetne demence zaradi Alzheimerjeve bolezni. V raziskavi »evoke« je bilo v eksperimentalni skupini ob zaključku 104. tedna 770 in v kontrolni 805 preiskovancev, ob zaključku 156. tedna pa 280 in 283 preiskovancev. 104. teden raziskave »evoke+« je v eksperimentalni skupini doseglo 822 in v kontrolni skupini 855 preiskovancev, 156. teden pa 257 in 250 preiskovancev. Deleži preiskovancev, ki so sodelovanje prekinili predčasno, so bili med raziskavama in med skupinami primerljivi. Enako je veljalo tudi za demografske in klinične značilnosti preiskovancev med skupinami ob začetku obeh raziskav: večino vzorca so predstavljali belci (77,5 %) in ženske (52,5 %), povprečna starost je znašala 72,2 leti in večina je imela vsaj en alel APOE4. Ob naključni razporeditvi v ekperimentalno ali kontrolno skupino je 56,6 % preiskovancev že prejemalo antidementive, en posameznik pa monoklonsko antiamiloidno protitelo. Med raziskavama je v eksperimentalnih skupinah antidementive začelo prejemati še 26,9 % in v kontrolnih 31,4 %, monoklonska antiamiloidna protitelesa pa skupno 2,1 % preiskovancev.

Eksperimentalna in kontrolna skupina se v nobeni izmed raziskav nista statistično značilno razlikovali po izmerjeni hitrosti kognitivnega upada ali funkcijskih izidov, primerljivi pa sta bili tudi po skupnem številu poročanih neželenih izidov. Tovrstnih izidov, ki so prispevali k predčasnemu zaključku sodelovanja preiskovancev v raziskavah, je bilo nekoliko več v obeh eksperimentalnih skupinah, najpogostejši neželeni učinki semaglutida pa so vključevali upad telesne mase in apetita ter slabost.

Raziskovalci na podlagi izsledkov zaključujejo, da semaglutid v odmerku 14 mg dnevno pri posameznikih z blago kognitivno motnjo ali zgodnjo demenco zaradi klinično diagnosticirane Alzheimerjeve bolezni ni prispeval k počasnejšemu napredovanju kognitivnega upada. Kot možne razlage za neskladje s predhodnimi ugotovitvami epidemioloških raziskav navajajo (1) omejitev vzorca na preiskovance s klinično diagnozo demence zaradi Alzheimerjeve bolezni in ne demence zaradi katerega koli vzroka, (2) vključitev preiskovancev z že izraženimi simptomi kognitivnega upada (v raziskavi »evoke+« pa tudi z izrazitimi znaki okvar drobnega možganskega žilja na strukturnem slikanju možganov), kjer je za preprečevanje pojava demence (in žilnih okvar) že prepozno, ter (3) relativno kratek čas spremljanja v primerjavi s preiskovanci v epidemioloških raziskavah. Med prednostmi raziskave izpostavljajo sočasno izvedbo v številnih državah in velik vzorec, prilagodljivost glede sočasne uporabe antidementivov in antiamiloidnih protiteles, ki je verjetno zmanjšala osip preiskovancev, in izbiro klinično pomembnih kazalcev pri preučevanih izidih. Med pomankljivostmi pa navajajo možnost, da so preiskovanci zaradi poznanih stranskih učinkov uporabe semaglutida (izguba telesne mase in apetita, slabost) lahko ugotovili, ali ga prejemajo ali ne. Kot dodatno pomanjkljivost velja izpostaviti še odsotnost poročanega uvida v to, kolikšen delež preiskovancev je po postopnem začetnem zviševanju odmerka vseskozi dejansko prejemal 14 mg semaglutida dnevno – vse, kar raziskovalci navajajo, je podatek, da je ob izteku 104. tedna v obeh raziskavah znotraj eksperimentalnih skupin 14 mg semaglutida prejemalo okoli 60 % preiskovancev. Poročani raziskovalni izsledki tako predstavljajo  predvsem izhodišče za nadaljnje raziskave.

Povzela: Lana Blinc, dr. med.