Uvod: izzivi dolgoživosti

Napredki v znanosti, medicini in javnem zdravju so v zadnjih dveh stoletjih botrovali pomembnemu podaljšanju pričakovane življenjske dobe povprečnega Zemljana; če je človek leta 1800 živel približno 40 let, danes povprečna življenjska doba v svetovnem merilu znaša približno 73 let, v bogatejših državah pa tudi več kot 80 let. (1, 2) Po eni strani gre torej za izkaz čedalje boljšega razumevanja sveta v in okrog nas, po drugi strani pa – ob naraščajoči pogostosti bolezni, povezanih s staranjem, ki jih ne znamo vedno učinkovito zdraviti – tudi za izkaz vrzeli v našem znanju, ki terjajo rešitve, če naj dolgoživost pomeni ne le visoko, temveč tudi zdravo starost.

Eden izmed najbolj uničujočih primerov tovrstnih bolezni je demenca, ki je v svetovnem merilu najpogosteje posledica Alzheimerjeve bolezni (AB). (3) Demenca je za bolnika in njegovo okolico hudo breme: oboleli postaja čedalje bolj odvisen od zunanje pomoči, kar za svojce velikokrat pomeni korenito reorganizacijo vsakodnevnega življenja ter velik časovni in stroškovni zalogaj, upad umskih sposobnosti pa pogosto spremljajo tudi osebnostne spremembe, ki že tako zahtevnemu stanju dodajo še čustveni naboj. Število obolelih narašča, kar predstavlja čedalje večji izziv tudi državnim zdravstvenim blagajnam. (4)

Učinkovine, ki jih uporabljamo za blaženje simptomov in znakov demence zaradi AB, povečujejo razpoložljivost nevroprenašalca acetilholina v osrednjem živčevju ali pa prek zaviranja delovanja nevroprenašalca glutamata zmanjšujejo smrt nevronov zaradi ekscitotoksičnosti. Njihov doprinos je skromen in omejen na zgodnji do zmerni kognitivni upad, vendar njegovega napredka ne zavrejo – domnevno zato, ker ne vplivajo na temeljni bolezenski proces. (3)

Amiloidna hipoteza: (ne)zadostno pojasnilo?

Že Alois Alzheimer, zdravnik, ki je leta 1906 med prvimi opisal bolezen, ki nosi njegovo ime, je v možganih bolnikov z AB opazil »lepljive« skupke beljakovin v notranjosti in okoli živčnih celic, skupaj z znaki vnetja in odmiranja nevronov. Nekaj desetletij kasneje so beljakovino v skupkih izven nevronov opredelili kot amiloid beta in ugotovili, da se enaki skupki, ki so jih poimenovali amiloidni plaki, pojavljajo tudi v možganih posameznikov z Downovim sindromom, ki pogosto kažejo znake kognitivnega upada nekaj desetletij pred vrstniki z običajnim številom kromosomov. Sledil je skokovit razvoj hipoteze o amiloidni kaskadi, po kateri naj bi cepitev izvorne beljakovine amiloida (angl. amyloid precursor protein) na določenih mestih botrovala nastanku krajših odsekov, amiloidnih peptidov, ki se nalagajo v plake, ovirajo normalno delovanje živčnih celic in prek različnih načinov vodijo v njihovo pogubo, kar se pri bolniku kaže kot napredujoč kognitivni upad. (5)

V prid hipotezi o amiloidni kaskadi govorijo poskusi na celičnih kulturah in živalih, kjer presežek amiloida beta sovpada s škodljivimi učinki in vedenjskimi odkloni, ki spominjajo na AB pri človeku, pa tudi pojavnost zgodnje (t. i. genetske) oblike AB v družinah z mutacijami, ki botrujejo povečani tvorbi amiloidnih peptidov. Po drugi strani se pojavljajo tudi številni izzivi: podrobnosti delovanja izvorne beljakovine amiloida (in mehanizma okvare živčnih celic zaradi amiloidnih plakov) še ne poznamo, razširjenost amiloidnih plakov po možganih (t. i. amiloidno breme) pa tudi ne sovpada nujno s prisotnostjo ali stopnjo kognitivnega upada. Temu se je julija 2022 pridružila še odmevna novica o poneverbi izsledkov izvirnih raziskovalnih poročil iz leta 2006, ki naj bi izkazovala vzročno povezavo med enim izmed amiloidnih peptidov (Aβ*56) in kognitivnim upadom pri miših. (5, 6) Čeprav razkritje samo po sebi ne vpliva bistveno na veljavnost celotne hipoteze o amiloidni kaskadi, ker je amiloidnih peptidov (in načinov, s katerimi bi lahko prispevali k nevrodegeneraciji) veliko, je vseeno vzbudilo dvom v sposobnost znanosti (ali pa vsaj znanstvenikov), da pravočasno zazna(jo) odklone in jih ustrezno naslovi(jo). Ključna težava pri hipotezi o amiloidni kaskadi tiči drugje, in sicer v porazni učinkovitosti zdravil, usmerjenih k zmanjševanju amiloidnega bremena, pri zaviranju oziroma zaustavitvi kognitivnega upada. (5)

Prvi klinični preizkusi tovrstnih zdravil segajo že v začetke devetdesetih let prejšnjega stoletja. Do današnjega dne so se tako brez jasnega kliničnega doprinosa zvrstile številne učinkovine, zlasti različne oblike protiteles, usmerjene bodisi k zaviranju cepitve izvorne beljakovine amiloida bodisi k odstranjevanju že nastalih amiloidnih plakov iz možganov bolnikov. (5) V slednjo skupino sodita tudi dve inačici, ki sta v zadnjem času v središču pozornosti: aducanumab, ki je bil junija 2021 v ZDA odobren kot prvo zdravilo za vzročno zdravljenje AB, in lecanemab, ki je bil v ZDA odobren januarja 2023. (7, 8)

Aducanumab in lecanemab: zgodbi o (ne)uspehu

Aducanumab je bil s strani Zvezne uprave za hrano in zdravila v ZDA (angl. United States Food and Drugs Administration) odobren za uporabo na podlagi dveh raziskav z naključno razporeditvijo preiskovancev, ki sta preverjali njegovo učinkovitost v primerjavi s placebom pri bolnikih z blagim kognitivnim upadom ali začetno stopnjo demence zaradi AB. Raziskavi sta s standardiziranimi lestvicami in vprašalniki prednostno vrednotili njegov morebitni vpliv na upočasnitev kognitivnega upada pri preiskovancih, kot dodatni vidik pa morebitni učinek pri zmanjševanju amiloidnega bremena. (9) Čeprav sta se predčasno zaključili zaradi ocenjene neučinkovitosti pri zaviranju kognitivnega upada, je odobritev uporabe aducanumaba vseeno sledila po pospešenem postopku zaradi analiz, ki so izkazovale njegovo učinkovitost pri zmanjševanju amiloidnega bremena. Poznejše preverbe so pokazale številne pomanjkljivosti pri postopku odobritve (vključno s (pre)hitro izvedbo in prevladujočim mnenjem skupine neodvisnih strokovnih svetovalcev Upravi, da razpoložljivi podatki ne zadoščajo za odobritev) in statističnih analizah, utemeljitev Uprave pa se je sklicevala predvsem na dejstvo, da druge možnosti za zdravljenje AB na tržišču ni. (9, 10) Žal ostaja pri dejanski uporabi aducanumaba še marsikaj nedorečenega, vključno z izbiro bolnikov glede na stopnjo bolezni in vrednotenjem učinka zdravljenja, oviro pa predstavljajo tudi visoka cena (56.000 $ letno za enega bolnika), invazivnost (bolniki aducanumab prejemajo v obliki intravenske infuzije) ter možnost resnih neželenih učinkov (ki vključujejo otekanje možganovine in znotrajmožganske krvavitve). (9) Kljub temu so odobritev pozdravila številna nevladna združenja bolnikov v ZDA, ki si kljub zavedanju, da ne gre za čudežno zdravilo, želijo možnosti izbire – obenem pa Evropska agencija za zdravila (angl. European Medicines Agency) aducanumaba zaradi klinične neučinkovitosti in ocene, da tveganja presegajo koristi, ni odobrila za uporabo v EU. (10, 11)

V senci aducanumaba je odobritev za uporabo v ZDA nedolgo nazaj pridobil tudi lecanemab, ki se je v kliničnem preizkušanju izkazal nekoliko bolje, saj je pri eksperimentalni skupini prišlo do statistično značilnega upada v amiloidnem bremenu in počasnejšega kognitivnega upada v primerjavi s kontrolno skupino po letu in pol zdravljenja. (8, 12) Četudi so ti izsledki spodbudnejši, je uporaba lecanemaba (trenutno) omejena zgolj na bolnike z blagim kognitivnim upadom ali začetno demenco zaradi AB, draga, tehnično zahtevna ter povezana z enakimi neželenimi učinki kot uporaba aducanumaba. (8) Upočasnitev kognitivnega upada, izmerjena v raziskavi, naj bi po nekaterih poročilih v praksi pomenila nekaj mesecev odloga, vendar so mnenja strokovnjakov deljena glede pomena tovrstnega zamika – nekateri menijo, da je vsaka upočasnitev dragocena, drugi pa svarijo, da je, tudi, če je prisoten, tak zamik pri osebi, ki že trpi zaradi kognitivnega upada, težko opazen. (8) Dodatno velja opozoriti, da tovrstna poročila verjetno temeljijo zgolj na grafičnih prikazih učinkovitosti lecanemaba v primerjavi s placebom. Avtorji raziskave v besedilu izvirnega raziskovalnega poročila namreč navajajo, da je sprejemanje zaključkov, kljub razlikam v grafičnem prikazu hitrosti kognitivnega upada med eksperimentalno in kontrolno skupino že po treh mesecih spremljanja, preuranjeno, saj statistična analiza ni bila zastavljena tako, da bi omogočala zanesljiv uvid v razlike pred zaključkom opazovalnega obdobja. (12)

Zaključek: kako naprej?

Nuja po razvoju učinkovitih oblik zdravljenja demence (zaradi AB) postaja čedalje bolj pereča, saj se zdi, da prisotnost aducanumaba in lecanemaba na tržišču tudi v najboljšem primeru ne pomeni bistvenega napredka glede na že obstoječa zdravila, v najslabšem primeru pa lahko, če se njuna uporaba izkaže za bolj škodljivo kot koristno, pomembno (in še bolj) okrni zaupanje javnosti v znanost. Glede na izsledke kliničnih preizkušanj zdravil za zmanjševanje amiloidnega bremena hipoteza o amiloidni kaskadi skoraj zagotovo predstavlja del, ne pa tudi celote mehanizma, ki privede do razvoja AB. Nekateri strokovnjaki opozarjajo, da prekomerna osredotočenost na razvoj zdravil, usmerjenih proti amiloidnim peptidom, zmanjšuje sposobnost preizkušanja učinkovin, ki delujejo proti drugim tarčam (vključno s hiperfosforilirano beljakovino Tau oziroma nabiranjem nevrofibrilarnih pentelj, ki bolje kot amiloidno breme sovpadajo s kliničnim potekom demence zaradi AB) in bi se morda izkazale kot učinkovitejše. (5, 9) Jasno je, da odgovora v resnici še nimamo, zato se zdi smiselno vse razpoložljive sile usmeriti v čim bolj pregledno, nepristrano in učinkovito raziskovanje ter v največji možni meri izvajati dejavnosti, ki lahko prispevajo k odlogu morebitnega kognitivnega upada v starosti: od uživanja zdrave, uravnotežene prehrane in rednega gibanja, do zadostnega spanca, učenja novih znanj in veščin, preprečevanja poškodb, izogibanja kajenju, drogam in alkoholu ter preživljanja prostega časa na način, ki nam najbolj ustreza in v družbi tistih, ki jih imamo najraje.

Povzela: Lana Blinc, dr. med.

O tem, kako delujejo učinkovine za lajšanje simptomov in zdravljenje Alzheimerjeve bolezni ter o tem, zakaj je le-ta za medicino in znanost tako trd oreh, sta prof. dr. Zvezdan Pirtošek, predstojnik Katedre za nevrologijo na ljubljanski Medicinski fakulteti in dolgoletni predstojnik kliničnega oddelka za bolezni živčevja v ljubljanskem UKC, in Lana Blinc, zdravnica, doktorska študentka nevroznanosti, asistentka na Inštitutu za patofiziologijo Medicinske fakultete v Ljubljani, sourednica spletišča zdravaglava.si  in avtorica zgornjega prispevka, spregovorila tudi v prvi februarski epizodi Frekvence X. Lepo vabljeni k poslušanju!