Izhodišča in namen raziskave

Alzheimerjeva bolezen (AB) zaradi staranja svetovnega prebivalstva predstavlja čedalje večji javnozdravstveni izziv, saj zanjo – kljub nedavno odobrenim učinkovinam, kot sta aducanumab in lecanemab – še ni učinkovitega zdravljenja. Številni raziskovalni izsledki izkazujejo kopičenje železa v možganih bolnikov z AB, kar bi na račun oksidativnega stresa in vnetja lahko prispevalo k poslabšanju bolezni. Avtorji povzete raziskave so zato preverjali, ali lahko uporaba deferipona, kelatorja železa, ki prehaja krvno-možgansko pregrado, pri bolnikih v (klinično določeni) zgodnji fazi AB upočasni napredek kognitivnega upada.

Metodološke značilnosti

V prospektivno klinično raziskavo, ki je med avgustom 2018 in aprilom 2023 potekala v devetih klinično-raziskovalnih ustanovah v Avstraliji, so vključili 81 preiskovancev, ki so jih v razmerju 2:1 naključno razporedili v eksperimentalno skupino (n = 53), ki je 12 mesecev dvakrat dnevno prejemala deferipon, in kontrolno skupino (n = 28), ki je v enakem časovnem obdobju z enako pogostnostjo prejemala placebo. Raziskovalci so višino posameznega odmerka deferipona, ki je znašala 15 mg/kg, določili na podlagi njegove izkazane učinkovitosti pri odstranjevanju železa in odsotnosti neželenih stranskih učinkov v predhodnih raziskavah, preiskovanci pa so ga (tako kot placebo) prejemali v obliki tablet.

Vključitveni kriteriji so obsegali klinično potrjeno AB (določeno na podlagi bioloških označevalcev AB v likvorju ali z oceno amiloidnega bremena s pozitronsko izsevno tomografijo), blag kognitivni upad na validiranih preizkusih umskih sposobnosti, nespremenjene odmerke morebitnih učinkovin za zdravljenje AB v treh mesecih pred vključitvijo v raziskavo, starost, višjo od 54 let, telesno maso med 40 in 120 kg, vključenost skrbnika, 6 ali več let dosežene izobrazbe, zadostno znanje angleščine za razumevanje navodil in podajanje prostovoljnega soglasja za sodelovanje ter dovolj ohranjenih slušno-vidnih spretnosti za sodelovanje pri preizkusih umskih sposobnosti. Preiskovanci s pridruženimi boleznimi kostnega mozga, ledvic ali jeter, nevrološkimi motnjami, ki ne ustrezajo kriterijem za AB, a bi prav tako lahko vplivale na umske sposobnosti, depresijo ali tesnobnostjo in zgodovino srčno-žilnih zapletov so bili izključeni iz raziskave.

Raziskava je bila dvojno slepa, kar pomeni, da niti raziskovalci niti preiskovanci niso vedeli, v katero skupino so bili slednji razporejeni. Preiskovanci so ob vključitvi ter po 6 in 12 mesecih opravili nabor preskusov različnih umskih sposobnosti, vključno s spominom in izvršilnimi funkcijami. Ob vključitvi in na tri mesece do izteka raziskave so opravili tudi splošni zdravniški in nevrološki pregled, še pogosteje (v prvih 6 mesecih vsak teden, nato pa vsak drugi teden do izteka raziskave) pa so jim bili odvzeti tudi krvni vzorci – uporaba kelatorjev železa, ki včasih vodi v njegovo pomanjkanje, bi bila posledično lahko povezana z anemijo (upadom rdečih krvnih celic) in nevtropenijo (upadom števila nevtrofilcev).

V statistični analizi so kot glavni izid preučevali obstoj in naravo povezanosti med uporabo deferipona in izmerjenimi umskimi sposobnostmi. Dodatni preučevani izidi so vključevali še spremembe bremena železa v možganih in prostornine različnih možganskih regij, izmerjenih s posebno vrsto magnetnoresonančnega (MR) slikanja pri delu preiskovancev, ter neželene stranske učinke. Raziskovalci so pri statistični analizi upoštevali spol preiskovancev, njihovo starost ob vključitvi, prisotnost alela(-ov) APOE-4, uporabo učinkovin za zdravljenje AB in lokacijo ustanove, kjer so sodelovali.

Rezultati

Povprečna starost preiskovancev v eksperimentalni skupini je znašala 73 let, v kontrolni skupini pa 71,6 let. V obeh skupinah je bilo več moških, v eksperimentalni 54,7 %, v kontrolni pa 60,7 %. Skupini se ob začetku raziskave nista statistično značilno razlikovali v demografskih ali kliničnih značilnostih. Od skupno 81 vključenih preiskovancev jih je do izteka raziskave sodelovalo 54: v kontrolni skupini je sodelovanje predčasno zaključilo 7 (oziroma 25 %) posameznikov, v eksperimentalni pa 20 (oziroma 37,7 %), najpogosteje zaradi umika soglasja za sodelovanje.

Čeprav je po 12 mesecih v primerjavi z izhodiščem pri obeh skupinah prišlo do kognitivnega upada, je bil slednji v eksperimentalni skupini statistično značilno izrazitejši kot pri kontrolnih preiskovancih, zlasti pri preizkusih izvršilnih sposobnosti. MR-ocenjeno breme železa je glede na izhodiščne vrednosti po 12 mesecih pri delu preiskovancev v eksperimentalni skupini (n = 18) upadlo, pri delu preiskovancev v kontrolni skupini (n = 15) pa se je povečalo, zato je tudi tu prišlo do statistično značilne razlike. Pri obeh skupinah je v primerjavi z izhodiščnim stanjem prišlo do upada prostornine hipokampusa, vendar se skupini med seboj nista statistično značilno razlikovali – hkrati pa je bila izguba prostornine možganske skorje čelnega režnja in insule po 12 mesecih pri eksperimentalni skupini statistično značilno izrazitejša v primerjavi s kontrolno skupino.

Pri eksperimentalni skupini je bila pogostnost nevtropenije, ocenjene kot verjetno (angl. probable) ali morebitno (angl. possible) povezane z uporabo deferipona, večja (7 %) od pričakovane glede na izsledke predhodnih raziskav (1,6 %), saj se je pojavila pri štirih preiskovancih. Statistična primerjava eksperimentalne in kontrolne skupine ni pokazala značilnih razlik v pogostnosti ali resnosti neželenih učinkov med skupinama.

Zaključki

Avtorji na podlagi izsledkov sklepajo, da uporaba 15 mg/kg deferipona dvakrat dnevno v skupnem trajanju 12 mesecev sicer povzroči nižje breme železa v možganih bolnikov z zgodnjo klinično diagnozo AB, vendar je povezana tudi s hitrejšim kognitivnim upadom, zlasti z upadom izvršilnih sposobnosti. Slednje se po njihovem mnenju sklada s statistično značilno izrazitejšim upadom prostornine skorje čelnega režnja pri eksperimentalni skupini. Presenetljiva najdba je v nasprotju z domnevo o škodljivosti kopičenja železa v možganih bolnikov z AB, kot možne razlage pa navajajo upad sinteze dopamina in noradrenalina (železo je potrebno za delovanje encima, ki tvori spojino, iz katere izhajata) ter povezavo med pomanjkanjem železa in slabšim delovanjem mitohondrijev (celičnih »energijskih tovarn«). Ugibajo, da bi bilo lahko kopičenje železa v možganih bolnikov z AB tudi zaščitna prilagoditev, ali pa, da je napredovanje bolezni povezano z iztirjeno lokacijo kopičenja, ki je deferipon ni dosegel. Nazadnje izpostavljajo nekatere pomanjkljivosti svoje raziskave, vključno z relativno visokim številom preiskovancev, ki je svoje sodelovanje predčasno zaključilo, kar zmanjšuje zanesljivost izsledkov.

Povzela: Lana Blinc, dr. med.