Izhodišča in namen raziskave

Alzheimerjeva bolezen (AB) je najbolj pogost vzrok demence na svetovni ravni pri osebah, starih 65 let ali več, in v ZDA tudi  eden izmed najpogostejših vzrokov smrti. Oseba z AB ima težave s spominom in drugimi kognitivnimi sposobnostmi, lahko pa se pridružijo tudi težave z vidno-prostorskimi spretnostmi. Preprečevanje nastanka AB je torej izrednega pomena. Trenutno zdravila za preventivo AB žal še ne poznamo, kljub temu pa obstajajo zdravila za simptomatsko zdravljenje. Zdravila, ki začasno upočasnjujejo napredek AB so redka, zahtevajo strog red jemanja in so večinoma primerna le za majhno populacijo bolnikov z AB, na primer tiste z zgodnjimi in milejšimi simptomi. Eno izmed že znanih večnamenskih zdravil za izboljšanje moške spolne funkcije in pljučne hipertenzije, sildenafil, morda lahko zniža tveganje za razvoj AB. Poskusi s celičnimi in živalskimi modeli so pokazali, da je sildenafil povezan z znižanjem proizvodnje beta-amiloida, nižjim oksidativnim stresom, povišanjem prekrvavitve možganov, višjo nevrogenezo, upadom količine hipersfosforilirane beljakovine tau, povečano količino rastnega dejavnika možganskega izvora (angl. brain-derived neurotrophic factor – BDNF), izboljšano odzivnostjo na inzulin ter boljšimi rezultati pri testiranju spomina. Učinkovitost sildenafila pri človeških preiskovancih je slabo raziskana, zato je bilo to pomanjkanje v znanju izhodišče povzete raziskave.  

Metodološke značilnosti

Avtorji članka so z analizo obsežnih baz podatkov ameriških zavarovalnic poiskali več tisoč pacientov, ki so v preteklosti zabeležili jemanje sildenafila, in tiste, ki so jemali druga zdravila proti pljučni hipertenziji, kot so zaviralci kalcijevih ionskih kanalov, na primer nifedipin, ali diuretiki, kot so bumetanid, furosemid in spironolakton. Pri statistični analizi so upoštevali tudi dejavnike, kot so spol, starost, etnična skupina in morebitna sočasna prisotnost drugih bolezni. Avtorji so nato primerjali značilnosti pacientov, ki so jemali sildenafil, s tistimi, ki so jemali druga zdravila. Za vsako primerjavo sildenafila z drugimi štirimi zdravili so izračunali stopnjo nagnjenja z uporabo modeliranja logistične regresije, s čimer so ocenili tveganje za pojav AB glede na jemanje sildenafila ali drugih zdravil. Izvedli so tudi in vitro poskuse z uporabo nevronov, pridobljenih iz induciranih pluripotentnih matičnih celic (iPMC) pacientov z družinsko in sporadično obliko AB, na katerih so preverili vpliv naraščajočih koncentracij sildenafila na izražanje raznih genov in presnovo beljakovine tau.

Rezultati

Izsledki epidemiološke analize kažejo, da je sildenafil povezan z zmanjšano ter tudi nižjim tveganjem za pojav AB v primerjavi z drugimi štirimi zdravili. Rezultati poskusov z iPMC so pokazali, da sildenafil zmanjša fosforilacijo beljakovine tau (njene hiperfosforilirane oblike so v uporabi kot biološki kazalci zgodnje in napredovale AB) in spremeni izražanje 817 genov, vpletenih v bolezenske procese ob pojavu AB. Drugače povedano, sildenafil bi naj zaščitil posameznike pred AB.

Zaključki

Raziskovalci na podlagi svojih izsledkov zaključujejo, da bi uporaba sildenafila morda lahko prispevala k preprečevanju razvoja AB. Kot razlog za razhajanja med lastnimi opisi ter opisi, pridobljenimi v raziskavi Desai s sod. (2021), ki smo jo na našem spletišču že povzeli, navajajo različne odmerke sildenafila pri zdravljenju spolne disfunkcije in pljučne hipertenzije, manjše število preiskovancev v raziskavi Desai s sod. ter dejstvo, da so sami celične mehanizme preverjali na nevronih, vzgojenih iz iPSC bolnikov z AB, Desai s sod. pa na mišjih celicah. Avtorji zaključujejo, da kljub spodbudnim rezultatom, ki jih navajajo sami, obstaja potreba po preverbi učinkovitosti sildenafila pri znižanju incidence AB v neodvisnih raziskavah z naključno razporeditvijo preiskovancev.

Povzela: Rebeka Ambrožič, BSc iz psihologije