Izhodišča in namen raziskave
Prioni (bolezensko spremenjene oblike sicer splošno prisotne prionske beljakovine, ki pri ljudeh povzročajo bolezni, kot so Creutzfeldt-Jakobova bolezen – CJB, kuru ter smrtna družinska nespečnost) in beta-amiloid (ena izmed bolezensko spremenjenih beljakovin, ki se značilno pojavlja v možganih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo – AB) so si morda bolj podobni, kot se zdi na prvi pogled. Te podobnosti smo se pred časom že dotaknili, saj smo poročali o odkritju raziskovalcev iz Združenega kraljestva, ki so pri posmrtnem pregledu v možganih bolnikov s pridobljeno obliko CJB (kot posledico zdravljenja z rastnim hormonom iz človeške hipofize) poleg prionov zaznali tudi odlage beta-amiloida okoli možganskih žil. Testiranje vzorcev uporabljenega rastnega hormona, ki je bil več desetletij shranjen na sobni temperaturi, je razkrilo prisotnost beta-amiloida in bolezenske oblike beljakovine tau (ki je prav tako značilna za AB), kopičenje beta-amiloida pa so zaznali tudi v možganih laboratorijskih miši, izpostavljenih istemu rastnemu hormonu. Čeprav so o podobnih izsledkih poročale tudi druge raziskovalne skupine, so se dosedanje raziskave omejile na posmrtni pregled možganov in opredelitev morebitne prisotnosti bolezensko spremenjenih beljakovin ali pa so poročale o klinični sliki CJB, ne AB. Povedano drugače: iz obstoječih izsledkov je bilo mogoče sklepati na prenos CJB ter bolezenskih beljakovin, značilnih za AB, ne pa tudi na prenos AB. Nedolgo nazaj pa je ista skupina raziskovalcev objavila prvo raziskovalno poročilo o prejemnikih človeškega rastnega hormona, ki so še za časa življenja izkazovali simptome in znake, skladne z Alzheimerjevo boleznijo.
Metodološke značilnosti in rezultati
Vseh osem vključenih preiskovancev je v otroštvu iz različnih razlogov prejelo zdravljenje z rastnim hormonom, ki je izviral iz posmrtno odvzetih človeških hipofiz Danes rastni hormon, v veliki meri ravno zaradi izkazanega tveganja za prenos prionskih beljakovin in pojav iatrogene CJB, pridobivamo drugače: v bakterijske celice vstavimo človeški gen za rastni hormon, kjer nato steče prepis gena v beljakovino, ki jo izoliramo in prečistimo, s čimer odstranimo vse sledi bakterij in morebitnih nečistoč (op. a. Pet preiskovancev je za časa življenja izpolnjevalo klinične kriterije za zgodnji pojav demence (starost ob pojavu prvih simptomov je znašala med 38 in 55 let), eden pa za blago kognitivno motnjo. Od preostalih dveh preiskovancev je prvi poročal o subjektivni kognitivni pritožbi, drugi pa je bil brez simptomov. Obdobje od prejema rastnega hormona do pojava prvih simptomov je znašalo med trideset in štirideset let. Raziskovalci so klinične značilnosti preiskovancev primerjali z razpoložljivimi izvidi opravljenih diagnostičnih preiskav (pregleda likvorja, funkcijskega slikanja s pozitronsko emisijsko tomografijo za oceno amiloidnega bremena ter strukturnega magnetnoresonačnega slikanja možganov) in rezultati posmrtnega pregleda možganskega tkiva. Pri skoraj vseh preiskovancih (vključno s tistim, ki ni kazal simptomov ali znakov) so ugotovili različne kombinacije odklonov bioloških označevalcev v likvorju, značilnih za Alzheimerjevo bolezen, atrofije možganske skorje čelnih oziroma senčnih režnjev ter prisotnosti beta-amiloida in hiperfosforilirane beljakovine tau v možganskem tkivu. Izstopal je le preiskovanec s subjektivno kognitivno pritožbo, pri katerem je bil edini odklon mikroskopska krvavitev v desnem senčnem režnju možganske skorje.
Zaradi zgodnjega pojava kliničnih simptomov in znakov demence pri večini preiskovancev so raziskovalci, kjer so lahko, izključili genetske vzroke za pojav AB, pri vseh pa so kot vzrok za demenco izključili CJB. V raziskovalnem poročilu razpravljajo tudi o drugih možnih vzrokih za demenco (vključno s sporadično obliko AB, ki je zaradi starosti preiskovancev manj verjetna; povezavo med vzroki za pomanjkanje rastnega hormona in kasnejšim pojavom demence, kar v literaturi še ni bilo opisano in zato ne predstavlja prepričljive razlage; ter samim pomanjkanjem rastnega hormona in tveganjem za kasnejši pojav demence, kar prav tako ni skladno z zaznanimi odkloni pri preiskovancih), ki jih utemeljeno zavračajo.
Zaključki
Na podlagi opisanih izsledkov in dejstva, da je bila edina skupna lastnost vključenih preiskovancev prejemanje človeškega rastnega hormona, pridobljenega na način, (1) pri katerem je tveganje za prenos drugih bolezenskih beljakovin botrovalo njegovi ukinitvi, (2) ki lahko vsebuje bolezensko spremenjene oblike beljakovin, značilnih za AB, (3) kjer njegovo injiciranje poskusnim živalim privede do kopičenja enakih beljakovin v njihovih možganih in (4) čigar prejemniki imajo (tudi v odsotnosti klinične slike AB) pri posmrtnem pregledu možganov očitno kopičenje beljakovinskih odlag, značilnih za AB, raziskovalci zaključujejo, da prav to predstavlja najverjetnejši vzrok za pojav demence pri večini vključenih preiskovancev oziroma za bolezenske odklone, opisane pri ostalih. Posledično sklepajo, da pri AB, tako kot pri prionskih boleznih, poleg družinskih (dednih) in sporadičnih (naključnih) oblik obstaja pridobljena oblika, ki je v tem primeru iatrogena.
Izsledki raziskave niso razlog za splošno paniko, saj ni podatkov, da bi bila AB prenosljiva prek običajnih stikov z bolniki (npr. v kontekstu oskrbe ali sobivanja). Vseeno pa služijo kot opozorilo, ki terja nadaljnje raziskave (1) o mehanizmih, preko katerih beta-amiloid oziroma hiperfosforilirana beljakovina tau lahko sprožita bolezenske spremembe zgradbe pri sicer »zdravih oblikah« istovrstnih beljakovin, (2) o količini njunih bolezenskih oblik, ki zadostujejo za sprožitev omenjenih sprememb (in pojav bolezni) ter (3) o njuni odpornosti na običajne sterilizacijske postopke kirurških inštrumentov in diagnostičnih naprav.
Povzela: Lana Blinc, dr. med.
Bibliografski podatki o objavi
- Banerjee G, Farmer SF, Hyare H, Jaunmuktane Z, Mead S, Ryan NS et al. Iatrogenic Alzheimer's disease in recipients of cadaveric pituitary-derived growth hormone. Nature Medicine. 2024. DOI: 10.1038/s41591-023-02729-2