Izhodišča in namen raziskave

Kakšna je narava povezave med izpostavljenostjo cigaretnemu dimu in razvojem različnih oblik raka? Da bi odgovorili na to vprašanje, je potrebno poznati nekatere osnove celične biologije: vsaka celica v organizmu v svojem jedru nosi »navodila« za svoje delovanje v obliki genskega zapisa oziroma zelo dolge molekule deoksribonukleinske kisline (DNK). DNK se v jedru skladišči in, ko se celica deli, tudi podvojuje, za celično delovanje pa je ključno nadzorovano »prepisovanje« (ali transkripcija) posameznih odsekov v sorodno molekulo, sporočilno ribonukleinsko kislino (angl. messenger ribonucleic acid, mRNA oziroma mRNK), ki iz jedra preide v notranjost celice. Tam se nanjo vežejo posebni celični organeli, imenovani ribosomi, ki »berejo« nukleotidna zaporedja mRNK ter na tej osnovi med seboj povezujejo različne aminokisline in izgrajujejo beljakovino, proces pa z eno besedo imenujemo translacija oziroma »prevajanje« nukleotidnega v aminokislinsko zaporedje. Vsaka beljakovina v celici opravlja vsaj eno nalogo, zato je zagotavljanje pravilnega prepisovanja in prevajanja temelj normalnega celičnega delovanja. Spremembe DNK, mutacije, lahko prek opisanih mehanizmov spremenijo zgradbo in delovanje beljakovin, kar včasih prispeva k nenadzorovani celični delitvi in širjenju spremenjenih celic v oddaljene dele telesa oziroma pojavu in zasevanju raka.

Čeprav je pojav rakavih bolezni vzročno povezan z mutacijami, vsaka mutacija še ne pomeni raka, saj ključno vlogo pri določanju njihovega vpliva igrata lokacija v genskem zapisu (ki določa, ali in katera beljakovina je »prizadeta«) ter vrsta mutacije. Večina mutacij je klinično nemih, saj v genskem zapisu obstaja dokaj velika »rezerva«  — po eni strani zato, ker lahko različna zaporedja treh nukleotidov tvorijo zapis za enako aminokislino in se zato beljakovinska zgradba ne spremeni, po drugi strani pa zato, ker ni vsaka zamenjava aminokisline enako škodljiva. Iz primerjave genskega zapisa zdravih in rakavih celic lahko razberemo, katere mutacije (natančneje, različice posameznih nukleotidov; angl. single nucleotide variants, SNV) se pri določenih vrstah raka najbolj kopičijo in kako to vpliva na celično delovanje, čedalje več izsledkov pa različne kategorije SNV povezuje z raznolikimi škodljivimi dejavniki okolja, kamor uvrščamo tudi kajenje. Avtorji povzete raziskave so zato preverjali, katere kategorije SNV se pojavljajo pri različnih oblikah raka, kako to vpliva na celično delovanje in kakšno vlogo pri tem igrajo različni okoljski dejavniki.

Metodologija in rezultati

Raziskovalci so v analizo vključili 12 341 genomskih zapisov tumorjev, pridobljenih iz 18 različnih mest odvzema tkivnih vzorcev od treh kohortnih skupin bolnikov z različnimi oblikami raka, in iz njih pridobili skupno 1,75 milijonov SNV. Med njimi je bilo več kot 2/3 t. i. pridobljenih mutacij, ki zaustavljajo translacijo (angl. stop-gain mutations, SGM), kjer zamenjava posameznega nukleotida ustvari trinukleotidno zaporedje, ki ribosomu signalizira zaključek izgradnje beljakovine. Gre za najbolj škodljivo obliko SNV, ki delovanje končne, skrajšane beljakovine lahko močno okrni ali v celoti onesposobi. Nadaljnje analize so pokazale statistično značilno prisotnost SGM, povezanih z izpostavljenostjo cigaretnemu dimu, v genomskih vzorcih rakavih tumorjev pljuč (tako tistih, ki so iz pljuč izvirali, kot tistih, ki so vanje zasevali) in jeter. Raziskovalci so potrdili tudi prisotnost SGM, povezanih z delovanjem encimov iz družine APOBEC (angl. Apolipoprotein B mRNA-editing enzyme, catalytic polypeptides), udeleženih pri uravnavanju imunskega odziva, v vzorcih tumorjev dojk, glave in vratu, maternice, pljuč in požiralnika, ter SGM, povezanih z učinkovanjem reaktivnih kisikovih spojin, v vzorcih tumorjev debelega črevesa in zadnjika, požiralnika, želodca, trebušne slinavke in dojke. Ugotovili so tudi, da so bile omenjene mutacije, zlasti tiste, povezane z izpostavljenostjo cigaretnemu dimu, pogosto prisotne v genih za  beljakovine, ki zavirajo nenadzorovano rast in razmnoževanje celic ter da so nekateri izmed teh genov zaradi svojega izhodiščnega nukleotidnega zaporedja za tovrstne mutacije še bolj dovzetni.

Zaključki

Avtorji raziskave na podlagi izsledkov sklepajo, da SGM predstavljajo pomemben rakotvorni mehanizem škodljivih dejavnikov okolja, kot je (aktivno ali pasivno) kajenje. Ker je izražanje genov zelo zapleten proces, za katerega je nujno usklajeno delovanje številnih »celičnih strojev« in ki predstavlja temelj celičnega delovanja, zaključujejo, da so za podrobnejšo opredelitev učinka in natančnih mehanizmov nastanka opisanih mutacij potrebne še nadaljnje raziskave, ki bi lahko v prihodnosti pomembno prispevale k učinkovitejšemu preprečevanju in zdravljenju različnih oblik raka.

Povzela: Lana Blinc, dr. med.