Izhodišča in namen raziskave

Parkinsonova bolezen (PB) v svetovnem merilu sodi med vodilne nevrološke vzroke invalidnosti. Trenutno so za zdravljenje na voljo učinkovine (npr. dopaminski agonisti) in pristopi (npr. draženje globokih možganskih jeder), ki blažijo simptome, vendar ne zavirajo napredka bolezni.

Nikotinamid adenin dinukleotid (NAD) je koencim, prisoten v vseh živih bitjih in zelo pomemben tudi v človeških celicah, saj sodeluje pri velikem številu presnovnih procesov.  V predkliničnih raziskavah, opravljenih na celičnih modelih PB, je bil povezan z boljšim preživetjem celic, predvsem na račun izboljšanega delovanja mitohondrijev (“celičnih elektrarn”, ki zagotavljajo energijo, nujno potrebno za delovanje in preživetje celic), učinkovitejše presnove beljakovin, manj izraženega vnetja in boljšega popravljanja napak v dednem zapisu. Podobno se je izkazalo tudi pri predkliničnih raziskavah na živalskih modelih PB, kjer je dodatek NAD podaljšal preživetje ter izboljšal gibalne sposobnosti in preživetje dopaminskih nevronov. Slednje je ključno, saj prav propad teh celic predstavlja temeljni bolezenski proces pri PB.

NAD se je izkazal tudi pri dveh krajših raziskavah z naključno razporeditvijo preiskovancev, ki sta vključevali bolnike s PB. V prvi raziskavi so bolniki v eksperimentalni skupini 30 dni dvakrat dnevno prejemali 500 mg nikotinamid ribozida – vitamina B3, iz katerega nastane NAD – bolniki v kontrolni skupini pa enak odmerek placeba. Pri preiskovancih v eksperimentalni skupini so bili kazalniki vnetja nižji, kazalniki delovanja mitohondrijev in celične beljakovinske presnove pa višji kot v kontrolni skupini. Druga raziskava je pokazala, da so preiskovanci dobro prenašali tudi višje odmerke nikotinamid ribozida (1500 mg dvakrat dnevno, ki so jih prejemali štiri tedne). Avtorje povzete raziskave je zato zanimalo, ali je prejemanje nikotinamid ribozida skozi daljše obdobje varno in povezano s kliničnim izboljšanjem simptomov in znakov PB.

Metodološke značilnosti

Šlo je za klinično raziskavo III. faze (glej sliko) z naključno razporeditvijo preiskovancev v eksperimentalno in kontrolno skupino, ki je sočasno potekala v 11 kliničnih ustanovah na Norveškem. Raziskovalci so vanjo vključili preiskovance, starejše od 35 let, s klinično diagnozo zgodnje PB (brez motenj ravnotežja), ki so vsaj dva tedna pred začetkom sodelovanja prejemali stabilno dopaminsko zdravljenje. Izključili so preiskovance s sočasno demenco ali drugimi nevrološkimi oz. psihiatričnimi motnjami, atipičnimi oblikami parkinsonizma in sistemskimi boleznimi, ki bi lahko ovirale njihovo sodelovanje v raziskavi. Prav tako so izključili tiste, ki so v 30 dneh pred začetkom sodelovanja prejemali visoke odmerke vitamina B3 (tj. nikotinamid ribozida – preučevane učinkovine). Vsi preiskovanci so se v raziskavo vključili na temelju obveščenega soglasja, izvedbo raziskave pa je odobril regijski odbor za medicinsko in raziskovalno etiko.

Preiskovanci so bili v razmerju 1:1 naključno razporejeni v eksperimentalno skupino, ki je v obdobju 52 tednov dvakrat dnevno prejemala 500 mg nikotinamid ribozida v obliki kapsul, in kontrolno skupino, ki je na enak način prejemala placebo. Raziskovalci so doslednost jemanja učinkovine in placeba ocenjevali na podlagi samoporočanih podatkov ter štetja kapsul.

Preiskovanci so ob začetku raziskave ter v 13., 26., 39. in 52. tednu opravili klinične preglede, pri katerih so raziskovalci v njihovi krvi določali vsebnost NAD ter z validiranimi lestvicami in vprašalniki vrednotili izraženost motoričnih, kognitivnih in drugih simptomov ter znakov PB. Zbirali so tudi podatke o neželenih učinkih zdravljenja.

Glavni preučevani izid je predstavljala statistično ovrednotena razlika med izhodiščnim in končnim številom točk, zbranih na validirani lestvici MDS-UPDRS za oceno gibalnih, čustvenih in kognitivnih simptomov in znakov PB ter njihovega vpliva na kakovost življenja. Razpon zbranih točk je lahko znašal med 0 in 236, večje število točk pa je pomenilo višjo raven oškodovanosti. Glede na predhodno objavljene podatke so raziskovalci določili prag za klinično pomembno izboljšanje (6,7 točk razlike med skupinama) ali poslabšanje (5,2 točk razlike med skupinama). Raziskovalci so pri statistični analizi upoštevali tudi morebitno sočasno dopaminsko zdravljenje PB.

Rezultati

V raziskavo je bilo vključenih skupno 410 preiskovancev, od tega 206 v eksperimentalno in 204 v kontrolno skupino. Skupini sta bili primerljivi po demografskih in kliničnih značilnostih. Povprečna starost je znašala 65,6 leta, 34 % vzorca je bilo ženskega spola, povprečni skupni seštevek točk na lestvici MDS-UPDRS ob začetku raziskave pa je znašal 26,4 točk. V statistično analizo je bilo vključenih 199 preiskovancev iz eksperimentalne in 194 iz kontrolne skupine, preostalih 17 pa jih je bilo izključenih zaradi manjkajočih podatkov.

Rezultati statistične analize so pokazali, da je med skupinama v končnem seštevku točk na lestvici MDS-UPDRS prišlo do statistično značilnih razlik, vendar v korist skupine, ki je prejemala placebo. Pri skupini, ki je prejemala nikotinamid ribozid, se je seštevek točk statistično značilno povečal za 2,45 točke (95-odstotni interval zaupanja: 0,8 do 4,1 točke), kar je odražalo napredovanje PB. Pri skupini, ki je prejemala placebo, je bil končni seštevek točk za 0,27 točke nižji od izhodiščnega. Ker je pri tej skupini 95-odstotni interval zaupanja znašal med – 1,95 in 1,40 točke, je šlo za statistično neznačilen rezultat, ki ni nujno odražal izboljšanja PB – vseeno pa je bil razkorak med skupinama statistično značilen in v škodo nikotinamid ribozidu. Obenem je pomembno izpostaviti, da zaznana razlika ni dosegala vnaprej določenega praga za klinično značilnost – to pomeni, da niti nikotinamid ribozid niti placebo nista zanesljivo prispevala h kliničnemu izboljšanju ali poslabšanju simptomov in znakov PB.

Približno polovica (54,1 %) vključenih preiskovancev je poročalo o vsaj 1 neželenem učinku (od tega 112 v eksperimentalni in 110 v placebo skupini). Večinoma je šlo za zaplete, ki po mnenju raziskovalcev niso bili povezani s prejemanjem nikotinamid ribozida ali placeba. Skupini se v deležih celokupnih poročanih neželenih učinkov in  njihovih stopnjah resnosti nista statistično značilno razlikovali.

Zaključki

Avtorji na podlagi rezultatov analize zaključujejo, da prejemanje nikotinamid ribozida ni botrovalo kliničnemu izboljšanju PB, temveč je bilo povezano s statistično značilno slabšimi izidi v primerjavi s placebom. Kot pomembno omejitev izpostavljajo dejstvo, da so vključeni bolniki med potekom raziskave prejemali stalno dopaminsko terapijo, kar bi lahko prikrilo subtilne učinke nikotinamid ribozida/NAD ter otežilo razlikovanje med vrednotenjem simptomatskega izboljšanja in dejanskega prispevka k zdravljenju PB.

Izsledki so v praksi vseeno pomembni, saj sta nikotinamid ribozid (vitamin B3) in NAD priljubljeni prehranski dopolnili, pogosto trženi prav za “izboljšano delovanje živčevja”, česar izsledki te raziskave – v nasprotju s tistimi iz uvodoma omenjenih predkliničnih raziskav – ne podpirajo. Objava je dragocena tudi zato, ker odraža splošni napredek v načinu znanstvenega poročanja. Slednje se tradicionalno predvsem osredotoča na objavo “pozitivnih” rezultatov, tj. klinično in/ali statistično pomembnih razlik med preučevanim načinom zdravljenja in placebom, “negativni” rezultati, kot so opisani izsledki, pa so pogosto zapostavljeni. Čeprav je to v luči iskanja novih načinov zdravljenja bolezni razumljivo, so tovrstni rezultati dragoceni, saj omogočajo učinkovitejšo izbiro nadaljnjih raziskovalnih izhodišč in pogosto odpirajo nova.

Povzela: Lana Blinc, dr. med.