Izhodišča in namen raziskave

Kaj imajo skupnega srbeči mehurčki na koži malčka, ki preboleva norice, in boleč, ponavljajoč se pasasti kožni izpuščaj pri starostniku? Na prvi pogled morda ne prav veliko. Kljub temu je povzročitelj – virus varicella zoster ali VZV – enak in je predstavnik skupine herpesvirusov[1]. Kako je mogoče, da en sam virus povzroča tako raznolike klinične slike? Herpesvirusi, vključno z VZV, povzročajo t. i. litično in latenčno okužbo. Prva je svoje ime dobila zaradi lize ali propada celic, okuženih z virusom, ki jih je pred tem “prisilil” v pomnoževanje lastnega dednega materiala in proizvodnjo velikega števila novih virusov. Ta oblika okužbe se običajno pojavi ob prvem stiku z virusom in se najpogosteje kaže z značilnim izpuščajem pri noricah ali vodenih kozah (lat. varicella). Praviloma ji sledi ustrezen imunski odziv s pojavom protiteles in spominskih imunskih celic, ki posameznika ščitijo pred ponovno okužbo z istim virusom, vendar to še ne pomeni, da je prvotna okužba izkoreninjena. Sposobnost povzročanja latenčne okužbe, zlasti v povezavi z nevrotropizmom VZV, oziroma njegovo nagnjenostjo k okužbi živčnih celic, pomeni, da se pred imunskim odzivom “skrije” v telesih nevronov – najpogosteje tistih, ki tvorijo senzorični del perifernega živčevja. Tam lahko tiho vztraja leta, tudi desetletja, preden se ob ugodnih okoliščinah, npr. upadu učinkovitega imunskega odziva zaradi drugih okužb, stresnega odziva ali staranja, ponovno aktivira. Bolečemu kožnemu izpuščaju, pri katerem njegova pasasta razporeditev odraža področje kože, ki ga oživčuje prizadeti del živčevja, pravimo herpes zoster oziroma pasovec in se zlasti pri starejših lahko zaplete s postherpetično nevralgijo. Okužba ali reaktivacija virusa v osrednjem živčevju s posledičnim encefalitisom pa predstavlja enega izmed hujših zapletov, zaradi katerega so bolniki lahko življenjsko ogroženi.

Cepljenje proti noricam (ki je od januarja 2025 kot del rednega cepljenja otrok na voljo tudi v Sloveniji) učinkovito preprečuje okužbo z virusom VZV ter zato zmanjšuje tudi pojavnost pasovca in postherpetične nevralgije. Ker se odpornost proti VZV – ne glede na to, ali gre za posledico cepljenja ali prebolelih noric – v starosti praviloma zmanjšuje, in ker je tveganje za hujši potek okužbe ali reaktivacije ter pojav zapletov s starostjo višje, obstaja tudi cepivo proti pasovcu, ki učinkovito preprečuje pojav izpuščaja in verjetnost postherpetične nevralgije ter je prav tako na voljo tudi pri nas.

Številni raziskovalni izsledki kažejo, da bi okužba s herpesvirusi lahko prispevala k večjemu tveganju za kasnejši pojav demence, zlasti v povezavi z Alzheimerjevo boleznijo. Pri tem je poleg nevrotropizma herpesvirusov verjetno ključen tudi vnetni odziv s posledičnimi okvarami možganskih celic in kopičenjem bolezenskih oblik beljakovin. Rezultati nekaterih opazovalnih raziskav izkazujejo, da bi cepljenje proti VZV – zlasti cepljenje proti pasovcu pri starejših – to tveganje lahko pomembno zmanjšalo. Čeravno gre za spodbudne izsledke, narava povezanosti med cepljenjem in tveganjem za demenco zaradi opazovalne zasnove raziskav ni (in ne more biti) vzročna, vir pristranosti pa je tudi pogosto neutemeljena predpostavka, da sta si cepljena in necepljena kohorta enakovredni v vseh drugih ozirih, vključno s tistimi, ki bi na precepljenost lahko pomembno vplivali.

Avtorji povzete raziskave so k temu izzivu pristopili na izviren način, pri katerem so izkoristili centralizirano zbiranje podatkov in široko dostopnost do javnozdravstvenih storitev v okviru valižanskega odseka državnega zdravstvenega sistema (angl. National Health Service) v Združenem kraljestvu.

Metodološke značilnosti

Prvega septembra 2013 so prebivalci Walesa v Združenem kraljestvu, rojeni 2. 9. 1933 ali pozneje, vsaj za eno leto (med dopolnjenim 79. in 80. letom starosti, kasneje v programu pa tudi med 78. in 80. letom starosti) postali upravičeni do cepljenja proti pasovcu – tisti, rojeni pred tem datumom, ki so bili ob zagonu programa cepljenja že starejši od 80 let, pa ne.  Za povzeto raziskavo je bil ključnega pomena obstoj enotne baze podatkov uporabnikov valižanskega oziroma angleškega državnega zdravstvenega sistema, ki združuje (1) vnose iz 80 % ambulant družinskih zdravnikov v Walesu, ki oskrbujejo okoli 83 % tamkajšnjega prebivalstva, (2) podatke o bolnišničnem zdravljenju in (3) podatke o vzrokih smrti iz državnega registra. Raziskovalci so z njegovo pomočjo v svojo analizo vključili kohorto preiskovancev, rojeno med 1. septembrom 1925 in 1. septembrom 1942, ki so bili ob začetku programa cepljenja proti pasovcu opredeljeni v ambulanti družinskega zdravnika v Walesu. Iz osrednje analize so izključili preiskovance z znano diagnozo demence ob začetku programa cepljenja in oblikovali dve skupini: prvo, rojeno med 1. 9. 1925 in 1. 9. 1933, ki do cepljenja nikoli ni bila upravičena, ter drugo,  rojeno med 2. 9. 1933 in 1. 9. 1942, ki je s trajanjem programa postopno izpolnjevala pogoje za cepljenje. V obdobju spremljanja, ki je trajalo od 1. 9. 2013 do 31. 8. 2021, so beležili dejansko precepljenost proti pasovcu in med skupinama kot glavni preučevani izid primerjali pojavnost demence. Da bi preverili, ali se skupini morda pomembno razlikujeta tudi v drugih dejavnikih, ki bi lahko vplivali na precepljenost ali tveganje za pojav demence, so med njima primerjali še:

• demografske značilnosti, vključno z najvišjo doseženo izobrazbo,
• pojavnost pasovca pred začetkom cepilnega programa proti pasovcu,
• pogostnost demence v obdobju sedmih let pred začetkom cepilnega programa proti pasovcu (kjer so seveda upoštevali preiskovance z diagnozo demence ob začetku cepilnega programa),
• pogostnost številnih drugih bolezni, od različnih oblik raka do sladkorne bolezni, srčno-žilnih in možgansko-žilnih zapletov pred začetkom cepilnega programa proti pasovcu,
• verjetnost izvajanja preprečevalnih ukrepov še pred začetkom cepilnega programa proti pasovcu, vključno z uporabo statinov in zdravil za zniževanje krvnega tlaka ter cepljenjem proti gripi.

Rezultati

V raziskavo je bilo vključenih 282.541 preiskovancev, med njimi 45,4 % moških in 54,6 % žensk. Absolutni delež posameznikov, upravičenih do cepljenja, je v času spremljanja znašal 67,2 %, absolutni delež cepljenih pa 29,8 %.

Verjetnost cepljenja proti pasovcu je med preiskovanci, rojenimi zgolj v tednu dni po 2. 9. 1933 (ki so bili do cepljenja tako upravičeni vsaj eno leto), glede na njihove en teden prej rojene vrstnike statistično značilno poskočila iz 0,01 % na 47,2 %. Po drugi strani raziskovalci ob začetku cepilnega programa med upravičenci in neupravičenci tovrstnih razhajanj niso zaznali niti pri zabeleženi pogostnosti drugih bolezni (vključno s predhodno diagnozo demence), tveganju za demenco (ocenjenem na podlagi kliničnih in družbeno-demografiskih značilnosti) ali pri verjetnosti izvajanja drugih preprečevalnih ukrepov. Na podlagi tega sklepajo, da sta bili skupini med seboj dobro primerljivi.

Upravičenost do cepljenja je relativno tveganje za pojav demence v obdobju spremljanja znižala za 8,5 % (95-odstotni interval zaupanja: 1,9 do 15,1 %), dejansko cepljenje pa za 20 % (95-odstotni interval zaupanja: 6,5 do 33,4 %). Raziskovalci so pri tej analizi kot “pojav demence”  vrednotili novo klinično diagnozo demence zaradi katerega koli vzroka v dokumentaciji na primarni in sekundarni ravni zdravstvene oskrbe, ali pa navedbo demence kot glavni ali prispevajoč vzrok smrti. Ponovna analiza podatkov z drugo statistično metodo je podala zelo podobne in statistično značilne rezultate.

Zaključki

Avtorji na podlagi svojih izsledkov zaključujejo, da cepljenje proti pasovcu zelo verjetno prispeva k nižjemu tveganju za pojav demence, saj so z metodološko zasnovo svoje raziskave poskušali karseda zmanjšati razlike med upravičenci do cepljenja oziroma prejemniki cepiva in neupravičenci. Čeprav dopuščajo, da gre morda zgolj za naključno najdbo, ker je bila raziskava vseeno opazovalne, ne intervencijske narave, ocenjujejo, da je ta možnost malo verjetna, saj je preverba veljavnosti prvotnih izsledkov na podatkih, zbranih iz angleškega odseka iste podatkovne baze, ob zelo podobni izvedbi programa cepljenja proti pasovcu v Angliji dala primerljive rezultate. Spodbujajo dodatne, neodvisne preverbe ter izvedbo bazičnih raziskav, ki bi lahko pomagale razjasniti mehanizem zaščitnega vpliva cepljenja. Izpostavljajo pa, da s svojo raziskavo niso mogli ocenjevati morebitnega zaščitnega vpliva cepljenja pri mlajši populaciji in da se njihova analiza nanaša le na živo oslabljeno cepivo proti pasovcu, ki je bilo v času opazovanja edino razpoložljivo, od 2023 pa je na tržišču v Združenem kraljestvu na voljo še drugo, rekombinantno cepivo proti isti bolezni (enako tistemu, ki je na voljo tudi pri nas).

[1] Kot je razvidno iz imena, v to skupino uvrščamo povzročitelja nadležnega, bolečega izpuščaja na ustnicah in sluznici spolovil, herpesvirusa tipa 1 in 2. Vanjo sodijo tudi nekateri drugi, manj očitni predstavniki, kot sta citomegalovirus in virus Epstein-Barr, ki povzročata infekcijsko mononukleozo, slednji pa je verjetno vzročno povezan s pojavom multiple skleroze.

Povzela: Lana Blinc, dr. med.