Izhodišča in namen raziskave

Alzheimerjeva bolezen je neozdravljiva, napredujoča nevrodegenerativna bolezen, ki v svetovnem merilu predstavlja najpogostejši vzrok demence. Upad umskih sposobnosti je nepovraten in se sprva lahko kaže z blago kognitivno motnjo, ki napreduje v polno razvito demenco, zaradi katere bolniki potrebujejo stalno oskrbo. Orodje, s katerim bi zdravniki na podlagi rezultatov kognitivnega testiranja lahko zanesljivo napovedali starost ob pojavu blage kognitivne motnje (angl. mild cognitive impairment, MCI) oziroma demence zaradi Alzheimerjeve bolezni (angl. Alzheimer dementia, AD), bi bolnikom lahko pomembno olajšalo načrtovanje in pripravo, omogočilo razvoj novih učinkovin za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni in izboljšalo izide zdravljenja, saj bi se le-to lahko pričelo prej. V idealnih razmerah bi tovrstno orodje za izračun in napoved potrebovalo zgolj vnos relativno lahko dostopnih podatkov, ki ne terjajo invazivnih ali dragih preiskav. Prav to je bil namen povzete raziskave, v kateri so avtorji na temelju podatkov preiskovancev iz različnih raziskovalnih kohort razvili in preverili zanesljivost matematičnega modela, ki so ga poimenovali Floreyjev indeks demence (angl. Florey Dementia Index, FDI).

Metodološke značilnosti

Za razvoj FDI so uporabili podatke 1665 preiskovancev iz Avstralske raziskave s slikovno diagnostiko, biološkimi označevalci in dejavniki življenjskega sloga (angl. Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle Study, AIBL), za njegovo validacijo pa podatke 2029 preiskovancev iz ameriške Iniciative za slikovno diagnostiko Alzheimerjeve bolezni (angl. Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI). FDI so dodatno preizkusili še na podatkih, zbranih od 93 preiskovancev v okviru Raziskave za anti-amiloidno zdravljenje asimptomatske Alzheimerjeve bolezni (angl. Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer Study, A4). Vsi podatki so bili anonimizirani, preiskovanci pa so bili v izhodiščne raziskave vključeni na temelju prostovoljnega obveščenega soglasja. Kohorta AIBL je vključevala predvsem belce, kohorti ADNI in A4 pa sta bili etnično precej bolj raznoliki.

Vsi preiskovanci so bili starejši od 60 let in so vsaj dvakrat opravili testiranje umskih sposobnosti. Uporabljeni pristopi so vključevali točkovnike, kot sta točkovnik za klinično oceno stopnje demence s seštevkom kategorij (angl. Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes, CDR-SB) in Kratek preizkus umskih sposobnosti (KPSS, ki preverja pet vidikov kognicije in je v primerjavi s CDR-SB lažji za izvedbo, a tudi manj občutljiv, zlasti pri visoko izobraženih posameznikih in v zgodnjih fazah kognitivnega upada). Podatki preiskovancev, pri katerih je bil kognitivni upad posledica drugih bolezni (in torej ne Alzheimerjeve bolezni), niso bili vključeni v razvoj in preverbo FDI.

Razvoj FDI je potekal v treh korakih. Raziskovalci so za kohorto AIBL najprej izračunali krivuljo povprečnega prirasta točk, zbranih na kognitivnem preizkusu CDR-SB, glede na starost preiskovancev ob testiranju. Nato so iz posameznih krivulj prirasta točk na CDR-SB za vsakega preiskovanca, ki so jih s spreminjanjem različnih koeficientov približali prvi krivulji, izpeljali matematično formulo za FDI, ki naj bi napovedala starost (v letih) ob diagnozi MCI ali AD. Ker so vedeli, ali so preiskovanci prejeli diagnozo MCI oziroma AD, so v zadnjem koraku izračunali še verjetnost skladnosti med posameznim rezultatom FDI in dejansko starostjo ob diagnozi MCI ali AD. Ta zadnji korak so ponovili še v nadaljnjih analizah, kjer so preverjali vpliv vključitve dodatnih podatkov (npr. prisotnosti pridruženih bolezni, prisotnosti enega ali dveh alelov APOE4 ter spola) oziroma uporabe KPSS namesto CDR-SB na natančnost FDI.

Zanesljivost FDI so nato preverili na kohorti ADNI, kjer so primerjali napovedano starost ob pojavu MCI ali AD z dejansko zabeleženo starostjo ob njunem pojavu, in natančnost FDI ovrednotili s povprečno absolutno napako ter s kvadratnim korenom kvadrirane povprečne napake (tj. mero razpršenosti, ki v primerjavi s povprečno absolutno napako bolje zajame ekstremna odstopanja). Sklepni del raziskave je zajemal preverbo uporabnosti FDI na podatkih 93 preiskovancev iz kohorte A4, ki so v času spremljanja razvili bodisi MCI bodisi AD.

Rezultati

Splošna zanesljivost oz. natančnost FDI, preverjena na kohorti ADNI in ob uporabi CDR-SB, je bila relativno velika: povprečna napovedana starost ob pojavu MCI je znašala 76,3 leta, dejanska povprečna starost ob diagnozi MCI pa je znašala 75,7 leta. Povprečna napovedana starost ob pojavu AD je znašala 76,7 leta, dejanska povprečna starost ob diagnozi pa 76,8 leta.

Odstopanja so bilo relativno nizka tudi pri preverbi FDI (ob uporabi CDR-SB) na podatkih posameznih preiskovancev: za starost ob diagnozi MCI sta povprečna absolutna napaka in kvadratni koren kvadrirane povprečne napake FDI znašala 2,78 ter 3,55 leta, za starost ob diagnozi AD pa 1,48 ter 2,28 leta. Ko so raziskovalci v izračun FDI vključili KPSS namesto CDR-SB, so bila odstopanja večja, saj sta za starost ob diagnozi MCI povprečna absolutna napaka in kvadratni koren kvadrirane povprečne napake FDI tokrat znašala 7,24 ter 8,98 leta. Po drugi strani je bila tudi ob uporabi KPSS natančnost FDI za napoved starosti ob diagnozi AD relativno dobra, a še vedno slabša kot pri uporabi CDR-SB, saj sta povprečna absolutna napaka in kvadratni koren kvadrirane povprečne napake znašala 1,98 ter 3,53 leta.

V kohorti ADNI vključitev podatka o prisotnosti enega ali dveh alelov APOE4 ni vplivala na velikost odstopanj pri napovedih FDI. Raziskovalci to utemeljujejo z razlago, da je hitrost kognitivnega upada, izmerjena s CDR-SB, že sama po sebi povezana s prisotnostjo tega dejavnika tveganja, zato ločena vključitev tega podatka ne predstavlja pomembnega doprinosa.

Če so raziskovalci v formulo vključili spol preiskovancev, to ni vplivalo na velikost odstopanj ocen FDI pri napovedi MCI, natančnost pri napovedi starosti ob pojavu AD pa se je izboljšala, saj se je povprečna absolutna napaka zmanjšala. Vključitev podatkov o pridruženih boleznih je izboljšala natančnost FDI pri napovedi starosti ob pojavu MCI, njihov vpliv na natančnost FDI pri napovedi starosti ob pojavu AD pa je bil zanemarljiv. Izjemo predstavljajo duševne motnje, ki na natančnost FDI niso imele vpliva, kar raziskovalci pripisujejo njihovi relativno nizki pogostnosti v kohorti ADNI.

V kohorti A4 je bila natančnost FDI zelo visoka, saj sta za napovedano starost ob pojavu MCI povprečna absolutna napaka in kvadratni koren kvadrirane povprečne napake znašala 1,57 ter 1,74  leta, za napovedano starost ob pojavu AD pa 0,70 in 0,82 leta.

Zaključki

Avtorji rezultate FDI ocenjujejo kot obetavne (in boljše v primerjavi s sorodnimi pristopi, ki so jih predstavile predhodne raziskave), vendar izpostavljajo pomen nadaljnje validacije orodja v neodvisnih kohortah. Med pomanjkljivostmi navajajo dejstvo, da zaradi uporabljenih podatkov za razvoj FDI slednji trenutno ni primeren za napoved starosti ob pojavu MCI ali demence zaradi vzrokov, ki izključujejo Alzheimerjevo bolezen, kakor tudi ne na osnovi izidov kognitivnega testiranja, pridobljenih z drugačnimi metodami od tistih, ki so jih vključili v zasnovo orodja.

Povzela: Lana Blinc, dr. med.