Izhodišča in namen raziskav

Trenutno dostopne učinkovine za zdravljenje shizofrenije (t.i. tipični antipsihotiki, še v večji meri pa t.i. atipični antipsihotiki), ki preprečujejo vezavo dopamina na receptorje dopamina D2 v osrednjem živčevju, relativno uspešno blažijo zlasti pozitivne simptome shizofrenije (npr. blodnje in halucinacije), pri naslavljanju negativnih simptomov (npr. nižja čustvena lega, zmanjšano izkušanje užitka in veselja) ter kognitivnih motenj (npr. upad izvršilnih funkcij), ki so pogosto del klinične slike, pa so slabše učinkovite. Njihova uporaba je povezana  tudi z neprijetnimi stranskimi učinki, kot so prirast telesne mase na račun maščevja, zaspanost in motnje gibanja, zato obstaja očitna potreba po razvoju novih, drugačnih zdravil, ki delujejo prek drugih prijemališč. V razvoj shizofrenije so poleg motenj v delovanju dopaminskega sistema verjetno vpletene tudi spremembe v delovanju holinergičnega nevrotransmiterskega sistema, zato so raziskovalci v nedavnih kliničnih preizkušanjih preverjali učinkovitost nove mešanice učinkovin pri blaženju simptomov shizofrenije. Mešanica združuje ksanomelin, ki v osrednjem živčevju posnema učinke vezave acetilholina na receptorje M1 in M4 ter tako posredno uravnava delovanje dopaminskih nevronov, in trospijev klorid, ki s preprečevanjem vezave ksanomelina na iste receptorje v perifernem živčnem sistemu zmanjšuje verjetnost neželenih stranskih učinkov, kot so zaprtje, težave z uriniranjem in suha usta.

Metodološke značilnosti

Povzeti raziskavi, EMERGENT-2 in EMERGENT-3, sta metodološko enaki: šlo je za pettedenski dvojno slepi klinični raziskavi z naključno razporeditvijo preiskovancev, ki sta bili izvedeni v sklopu tretje faze kliničnega preizkušanja (več na sliki 1) učinkov različnih odmerkov ksanomelina in trospijevega klorida (v nadaljevanju KarXT) pri bolnikih s shizofrenijo, ki so se zaradi akutnega poslabšanja zdravili v bolnišnici.

Slika 1: splošne značilnosti različnih faz kliničnega preizkušanja učinkovin.

Obe raziskavi sta na podlagi obveščenega soglasja za sodelovanje vključili bolnike s shizofrenijo, stare med 18 in 65 let, in jih v razmerju 1:1 naključno razporedili v skupino, ki je dvakrat dnevno prejela KarXT, in skupino, ki je prejela placebo. EMERGENT-2 je  vključila 252 bolnikov iz 22 zdravstvenih ustanov v Združenih državah Amerike (ZDA), EMERGENT-3 pa 256 bolnikov iz 30 zdravstvenih ustanov v ZDA in Ukrajini. Dnevni odmerek ksanomelina je pri obeh raziskavah prva dva dneva znašal dvakrat po 50 mg, naslednjih pet dni dvakrat po 100 mg, od zaključka prvega do izteka petega tedna pa, glede na presojo lečečega zdravnika o tem, kako dobro bolnik prenaša zdravljenje, največ dvakrat po 125 mg. Dnevni odmerek trospijevega klorida je vseskozi znašal dvakrat po 20 mg. Ker je bila raziskava dvojno slepa,  do njenega zaključka niti bolniki niti zdravniki oz. ocenjevalci niso vedeli, v katero skupino so bili bolniki razvrščeni. V času raziskave bolniki niso prejemali drugih zdravil za shizofrenijo ali depresijo, po potrebi pa so lahko prejeli benzodiazepine za lajšanje tesnobnosti in uspavala v primeru nespečnosti.

Glavni preučevani izid je predstavljala razlika točk, ki so jih preiskovanci v eksperimentalni in kontrolni skupini ob začetku in koncu raziskave dosegli na lestvici za ocenjevanje prisotnosti in izraženosti pozitivnih ter negativnih simptomov shizofrenije (PANSS). PANSS in druge validirane lestvice so bile del rednih zdravniških pregledov, ki so jih bili vključeni bolniki deležni pred in ob začetku prejemanja KarXT ali placeba, nato pa enkrat tedensko do izteka raziskave. Ob pregledih so raziskovalci na različne načine beležili tudi stopnjo in izraženost morebitnih stranskih učinkov zdravljenja, vključno s prebavnimi težavami in motnjami gibanja.

Rezultati

Preiskovanci iz eksperimentalne skupine so v obeh raziskavah dosegli večje, statistično značilno izboljšanje pozitivnih in negativnih simptomov shizofrenije v primerjavi s kontrolno skupino. Najpogostejši stranski učinki, povezani s prejemanjem KarXT, so vključevali zaprtje in druge prebavne motnje, motenj gibanja pa ni bilo v nobeni izmed skupin. Deleži bolnikov, ki so v eni ali drugi skupini poročali o povečanju mase maščevja ali zaspanosti, so bili nizki in se med skupinami niso statistično značilno razlikovali.

Zaključki

Izsledki EMERGENT-2 in 3 izkazujejo učinkovitost KarXT pri blaženju tako pozitivnih kot negativnih simptomov shizofrenije, kar (skupaj z dejstvom, da so bolniki zdravljenje dobro prenašali) predstavlja pomembno prednost v primerjavi z uveljavljenimi načini zdravljenja. Na podlagi izsledkov obeh raziskav je Uprava za hrano in zdravila v ZDA (angl. U.S. Food and Drug Administration) septembra letos odobrila uporabo KarXT za zdravljenje shizofrenije, avtorji pa načrtujejo izvedbo dodatnih, dolgotrajnejših raziskav na večjem številu preiskovancev, ki bodo ponudile uvid v dolgoročno učinkovitost in varnost uporabe KarXT pri bolnikih s shizofrenijo.

Povzela: Lana Blinc, dr. med.

Komentar strokovnjaka

Pri KarXT gre za novo učinkovino v smislu, da je povsem izpuščeno neposredno delovanje na dopaminski sistem, kar sicer v teoriji velja kot bistvo antipsihotičnega učinka zdravil. Predhodnja antipsihotična zdravila so se med seboj razlikovala v tem, da so ob dopaminskem antagonizmu bodisi delovala še na receptorje drugih nevrotransmiterskih sistemov, bodisi pa so učinkovala kot delni agonisti dopaminskih receptorjev in ob tem niso imela presnovnih stranskih učinkov. Edinstvenost KarXT je torej predvsem v tem, da izpušča neposredno delovanje na dopaminski sistem.

doc. dr. Jure Bon, dr. med, spec. psihiatrije