Izhodišča in namen raziskave

Alzheimerjeva bolezen (AB) je pogosta in napredujoča nevrodegenerativna bolezen. Po podatkih iz leta 2009 se z diagnozo AB po svetu sooča več kot 25 miljonov ljudi, od katerih je ena tretjina funkcionalno oviranih. AB je povezana tudi s povišano umrljivostjo, zato je pridobivanje znanja o mehanizmih, udeleženih pri njenem nastanku in napredku, ključnega pomena. Zdravila zanjo žal še ni, vendar poznamo nekatere učinkovine, ki lahko blažijo simptome (npr. antidementivi), in druge (npr. protitelesa, usmerjena proti odlagam beta amiloida), ki napredovanje bolezni kratkoročno zavirajo. Nevropatološki znaki AB, ki v večji ali manjši meri prispevajo h klinični sliki, so propad nevronov ter kopičenje značilnih beljakovinskih odlag – beta-amiloidnih plakov in nevrofibrilarnih pentelj.

Kljub mnogim raziskavam o mehanizmih nastanka in kopičenja omenjenih beljakovin pri bolnikih z AB še ni znano, zakaj in kako pride do propada nevronov. Ta vrzel v znanju je predstavljala glavno izhodišče za povzeto raziskavo, ki se je osredotočala na somatske mutacije v nevronih bolnikov z AB. Somatske mutacije se sicer s staranjem kopičijo tudi pri zdravih nevronih, kot pogost mehanizem pa se velikokrat navaja oksidacija posameznih nukleotidov. Pri AB sta povišani tako raven oksidativnega stresa kot pogostnost sprememb nukleotidov, vendar zaradi mnogoterih popravljalnih mehanizmov genskega zapisa ni jasno, ali to lahko vodi v nastanek somatskih mutacij v genih, pomembnih za delovanje in preživetje živčnih celic. Podrobnejše razumevanje povezave med kopičenjem somatskih mutacij v nevronih in pojavom AB bi lahko prispevalo k razvoju novih pristopov zdravljenja ali celo preprečevanja njenega pojava.

Metodološke značilnosti

Za razliko od drugih raziskav, ki so preučevale prisotnost somatskih mutacij v posameznih genih, povezanih z večjim tveganjem za pojav AB,  so avtorji povzete raziskave primerjali količino in tip somatskih mutacij zaradi sprememb posameznih nukleotidov (angl. somatic single-nucleotide variants, sSNV) v celotnem genomu posameznih nevronov. Te so pridobili iz posmrtno odvzetih možganov osmih bolnikov s potrjeno AB ter 18 kontrolnih preiskovancev primerljive starosti brez kognitivnega upada. Osredotočili so se na nevrone čelnega režnja možganske skorje (korteksa) in hipokampusa, saj so tamkajšnje živčne celice pri AB še posebej dovzetne za kopičenje škodljivih beljakovin in propad.

Rezultati

V genskem zapisu kortikalnih in hipokampalnih nevronov kontrolnih preiskovancev so raziskovalci zaznali progresivno nabiranje določenega tipa sSNV, značilnega za staranje, v količinah, ki so ustrezale starosti preiskovancev. V genomu večine nevronov iz možganov bolnikov z AB, zlasti tistih iz hipokampusa, so odkrili več sSNV, kot bi pričakovali glede na njihovo starost. Prav tako so izključili možnost lažno pozitivnega rezultata zaradi posmrtnih celičnih sprememb, pogojev hrambe tkiva ter postopkov analize genoma. V hipokampalnih nevronih treh bolnikov z napredovalo stopnjo AB niso zaznali povišane ravni sSNV. To pojasnjujejo z njihovo fazo bolezni – ker  živčne celice v hipokampusu propadajo že v zgodnjih fazah AB, je mogoče, da so pri teh bolnikih v analizo zajeli zgolj tiste hipokampalne nevrone, ki so bili (iz neznanega razloga) na bolezenske procese odpornejši in so zato v svojem genskem zapisu izkazovali nižjo količino somatskih mutacij.  Raziskovalci so ugotovili tudi, da se vrsta sSNV v genomu hipokampalnih in kortikalnih živčnih celic bolnikov razlikuje od tiste, ki so jo opredelili pri kontrolnih preiskovancih. Glede na izsledke predhodnih raziskav je nastanek tega tipa sSNV povezan z oksidativnim stresom in okvaro nekaterih popravljalnih mehanizmov. Oboje je lahko posledica več dejavnikov, vključno s kopičenjem odlag beta-amiloida in bolezenske oblike beljakovine tau. Po drugi strani somatske mutacije na pravih mestih spremenijo zgradbo beljakovin, kar bi lahko vplivalo na njihovo stabilnost, funkcijo in prepoznavo s strani imunskega sistema ter tako morda prispevalo k pojavu bolezenskih sprememb, značilnih za AB.

Zaključki

Izsledki raziskave nakazujejo, da se genski zapis živčnih celic bolnikov z AB pomembno razlikuje od genoma »zdravih« nevronov. Ni še jasno, ali so somatske mutacije vzrok ali posledica drugih procesov, ki so značilni za to bolezen. Ker so zaznane spremembe genskega zapisa verjetno povezane s prekomernim oksidativnim stresom, bi lahko z učinkovinami za njegovo blaženje morda ugodno vplivali tudi na delovanje in preživetje nevronov pri bolnikih z AB, vendar bi za takšne zaključke potrebovali dodatne raziskave.

Povzela: Rebeka Ambrožič, BSc iz Psihologije