Izhodišča in namen raziskave

»Zlepljanje« (ali strokovno agregacija) fosforiliranega alfa-sinukleina v Lewyjeva telesca je značilna najdba pri Parkinsonovi bolezni in nekaterih drugih nevrodegenerativnih stanjih, ki jim z eno besedo pravimo sinukleinopatije. Ker gre za skupno lastnost vseh omenjenih bolezni, so raziskovalci domnevali, da je prav fosforilacija alfa-sinukleina (natančneje fosforilacija 129. zaporedne aminokisline, serina, v beljakovini alfa-sinukleina, α-syn Ser129P) tista molekularna sprememba, ki bi lahko predstavljala tudi njihov temeljni vzrok. Temu so prilagodili raziskave na živalskih in celičnih modelih sinukleopatij, pri katerih se prisotnost α-syn Ser129P velikokrat pojmuje kot posredni označevalec bolezenskih sprememb, vendar poskusi za opredelitev mehanizma, po katerem α-syn Ser129P prispeva k okvari in propadu živčnih celic, (še) niso podali jasnih odgovorov. Nedavni izsledki celo kažejo, da se fosforilacija α-syn na mestu Ser129 zviša v odziv na povečano aktivnost živčnih celic, kar bi lahko nakazovalo na njegovo morebitno fiziološko vlogo.

Metodološke značilnosti, rezultati in zaključki

Avtorji povzete raziskave so vlogo α-syn Ser129P v sinapsah poskušali natančneje opredeliti s sistematično serijo poskusov, ki je vključevala uporabo poskusnih živali, celičnih kultur, molekularnih analitskih metod in matematičnih modelov. Ugotovili so, da se α-syn Ser129P v možganih laboratorijskih miši divjega tipa nahaja predvsem v sinapsah skorje, hipokampusa, olfaktornega bulbusa, delov bazalnih ganglijev in malih možganov, za razliko od celokupnega, nefosforiliranega alfa-sinukleina, ki je bil prisoten v vseh predelih možganov. Njihovi izsledki kažejo tudi, da se količina α-syn Ser129P pri istih živalih povečuje s starostjo. Iz tega so sklepali, da proces fosforilacije ni zgolj naključen, temveč natančno uravnavan proces, ki verjetno odraža lastnosti delovanja nekaterih sinaps. Izsledki poskusov, pri katerih so primerjali lokalizacijo različnih oblik alfa-sinukleina, ki so bile zaradi spremenjenega aminokislinskega zaporedja bolj ali manj dovzetne za fosforilacijo serina na mestu 129, kažejo, da prav ta molekularna sprememba poveča količino alfa-sinukleina v presinaptičnih nevronih ter da do fosforilacije pride predvsem v aktivnih živčnih celicah. Ker se α-syn Ser129P vpleta v delovanje nekaterih beljakovin, ki uravnavajo sproščanje sinaptičnih veziklov, in sicer tako, da sproščanje veziklov zmanjšuje, so raziskovalci sklepali, da fosforilirani alfa-sinuklein v fizioloških razmerah prispeva k negativni povratni zvezi, ki verjetno preprečuje prekomerno sproščanje nevrotransmiterjev iz presinaptičnih nevronov, v katerih se nahaja. Čeprav ne zanikajo vloge α-syn Ser129P pri sinukleinopatijah, dodajajo, da lahko proces staranja že sam po sebi prispeva k povišanju ravni fosforiliranega alfa-sinukleina, in zaključujejo, da njihovi izsledki ponujajo sveže iztočnice, ki bi lahko pomembno prispevale k nadaljnjemu raziskovanju vloge fosforiliranega alfa-sinukleina v zdravju in bolezni.

Povzela: Lana Blinc, dr. med.