Izhodišča, namen in metodološke značilnosti raziskave

Alzheimerjeva bolezen (AB) je v svetovnem merilu najpogostejši vzrok demence, vendar mehanizmi, ki privedejo do njenega nastanka, še zdaleč niso razjasnjeni. Izsledki raziskav, ki so preučevale genom, izražanje genov ter količino in vrsto različnih beljakovin v možganih bolnikov z AB, kažejo, da so s kopičenjem beta-amiloidnih plakov in nevrofibrilarnih pentelj povezane motnje številnih drugih (celičnih) procesov, vključno s sinaptično plastičnostjo, imunskim in vnetnim odzivom, presnovo maščob in ribonukleinskih kislin (RNK) ter delovanjem žilja. Ker vsak izmed naštetih odklonov ni nujno v enaki meri izražen pri vseh bolnikih z AB, je predstava o AB kot enotni bolezni morda prekomerna poenostavitev in posledično tudi pomembna ovira pri razvoju učinkovitega zdravljenja. Prav to je osrednje sporočilo povzete raziskave, pri kateri so avtorji preučevali genom ter zastopanost in količino različnih beljakovin v likvorju 609 preiskovancev, vključenih v amsterdamsko biobanko na Nizozemskem. Med njimi je bilo 419 posameznikov, ki so jih raziskovalci na podlagi količine bioloških označevalcev bolezni v likvorju kategorizirali kot bolnike z AB, glede na izide preizkusov umskih sposobnosti pa nadalje kot posameznike v predklinični fazi bolezni (n = 107), bolnike z blago kognitivno motnjo (n = 103) in bolnike z demenco (n = 209), preostali preiskovanci pa so bili zaradi normalnih vrednosti bioloških označevalcev in izidov kognitivnega testiranja uvrščeni v kontrolno skupino. Raziskovalci so pri večini vključenih preiskovancev razpolagali tudi s podatki o izvidih nadaljnjega kognitivnega testiranja in, če je šlo za preminule posameznike, o datumu in vzroku smrti, pri nekaterih (n = 503) pa so imeli dostop še do izvidov strukturnega magnetnoresonančnega (MR) slikanja možganov, ki so jih vključili v analizo. Pri izbiri beljakovin za analizo so se opirali na izsledke predhodnih raziskav, metodo izbora pa je predstavljala masna spektrometrija.

Rezultati

Izsledki osnovne analize, pri kateri so primerjali količino izbranih beljakovin pri posameznikih z in brez AB (pri čemer so upoštevali fazo bolezni), so pri bolnikih pokazali statistično značilno povečane ravni 1058 beljakovin. Razlike v njihovi zastopanosti in količini so bile med bolniki zadostne, da so jih raziskovalci z dodatnimi postopki statistične analize razporedili v pet gruč oziroma »molekularnih podtipov« AB, ki so jih primerjali med seboj ter s kontrolno skupino in pri tem upoštevali tudi klinične značilnosti bolnikov ter njihovo starost in spol.

Prvo gručo so označevale povišane ravni beljakovin, vpletenih v procese nastanka sinaps, usmerjanja rasti aksonov ter nastanka novih živčnih celic in glije, preiskovanci v tej gruči (n = 137 oziroma 32,7 %) pa so imeli v primerjavi z ostalimi bolniki manj izraženo atrofijo možganske skorje. V primerjavi s kontrolnimi preiskovanci so imeli statistično značilno večjo verjetnost prisotnosti nekaterih genov, ki na različne načine okvarijo delovanje mikroglije in zmanjšajo njihovo sposobnost zaščite nevronov pred nevrotoksičnimi sestavinami amiloidnih plakov, zato so raziskovalci predvidevali, da bi bila povečana nevroplastičnost morda lahko odraz nadomeščanja propadlih odrastkov živčnih celic.

Likvor preiskovancev, razporejenih v drugo gručo (n = 124 oziroma 29,6 %), je vseboval statistično značilno povišane ravni beljakovin, ki odražajo aktivacijo imunskega odziva in vplivajo na delovanje mikroglije ter na medsebojno sporazumevanje med mikroglijo in nevroni. Ti preiskovanci so imeli v primerjavi z ostalimi gručami precej izrazitejši propad možganske skorje, v primerjavi s kontrolnimi posamezniki pa tudi statistično značilno višjo verjetnost prisotnosti genov, ki vplivajo na delovanje imunskega sistema. Raziskovalci so zato domnevali, da sta v tej skupini preiskovancev prekomerno aktiviran imunski odziv in dejavnost mikroglije pomembna dejavnika pri razvoju in napredku AB.

Preiskovanci v tretji gruči (n = 27 oziroma 5,7 %) so se od ostalih gruč razlikovali predvsem na račun povišanih ravni beljakovin, ki sodelujejo pri uravnavanju prepisovanja genov in transporta sporočilne ribonukleinske kisline (mRNK) iz jedra v notranjost celice, kjer poteka pretvorba genskega zapisa v zaporedje aminokislin. Raziskovalci so kot eno izmed razlag ponudili možnost, da povišane ravni odražajo slabše delovanje teh beljakovin, kar bi lahko pomembno okvarilo sposobnost tvorbe novih beljakovin v živčnih celicah in tako prispevalo k njihovemu propadu.

Beljakovine, ki so se v likvorju preiskovancev četrte gruče (n = 78 oziroma 18,6 %) izražale v značilno spremenjenih količinah glede na kontrolne preiskovance in ostale gruče bolnikov, so bile povezane z delovanjem horoidnega pleteža – sestavnega dela ventrikularnega sistema možganov, ki tvori likvor in uravnava prehajanje hranil, maščob in beljakovin med likvorjem in krvjo. Bolniki v tej gruči so imeli na strukturnem MR-slikanju možganov najbolj povečano prostornino horoidnega pleksusa v primerjavi z ostalimi bolniki, kar je najdba, ki se pogosto povezuje z vnetjem in drugimi odkloni v zgradbi možganov pri AB, obenem pa je bila atrofija možganske skorje pri tej gruči statistično značilno bolj izražena kot pri gručah 1, 3 in 5. Omenjeno najdbo pri istih bolnikih dopolnjuje tudi statistično značilno nižja raven beljakovin, povezanih z rastjo aksonov in nevroplastičnostjo, zato so raziskovalci domnevali, da pri tej skupini k nastanku in napredku AB pomembno prispevajo motnje v delovanju horoidnega pleksusa.

Likvor preiskovancev v peti gruči (n = 56 oziroma 13,4 %) je vseboval povišane ravni beljakovin, ki so sicer značilno prisotne v krvni plazmi, v likvorju pa jih običajno ne najdemo. Omenjena najdba izkazuje, da je pri tej skupini v okviru AB verjetno prišlo do pomembne okvare delovanja krvno-možganske pregrade. Ti bolniki so imeli tudi statistično značilno več majhnih krvavitev v možganih glede na bolnike v ostalih gručah, pri njih pa je, podobno kot pri četrti gruči, prišlo tudi do upada izražanja beljakovin, udeleženih pri preoblikovanju sinaps, kar bi lahko bila posledica okvarjenega delovanja krvno-možganske pregrade.

Zaključki

Avtorji raziskave so v njeni sklepni fazi preverili še, ali in do kolikšne mere so opredeljeni molekularni podtipi AB uporabni oziroma ustrezni za razvrščanje bolnikov z AB iz drugih kohort, pri katerih so imeli na razpolago primerljive podatke. Ugotovili so veliko stopnjo prekrivanja in podobno razmerje bolnikov med različnimi gručami kot pri lastni kohorti. Raziskovalci na podlagi izsledkov sklepajo, da so mehanizmi, udeleženi pri razvoju in napredku AB, številni in da lahko opredelitev bioloških kazalnikov vodilnega bolezenskega procesa pri bolnikih po eni strani pomembno prispeva k razvoju novih oblik zdravljenja, po drugi strani pa tudi k boljšemu spremljanju njihove učinkovitosti in stranskih učinkov.

Povzela: Lana Blinc, dr. med.