Izhodišča in namen raziskave

Shizofrenija je močno gensko pogojena nevropsihiatrična motnja, ki jo ima približno 1 % svetovnega prebivalstva. Večina raziskav, ki obravnava izražanje genov v možganih oseb s shizofrenijo, se osredotoča na kortikalne regije možganov, zato so raziskovalci te raziskave analizirali izražanje genov v subkortikalnih jedrih, kot je striatum. Osredotočili so se predvsem na raziskovanje izražanja genov, pomembnih za razvoj shizofrenije, v kavdatnem jedru. Zanimal jih je tudi vpliv zdravljenja shizofrenije na izražanje genov, ki so delno odgovorni za nastanek bolezni, in tudi nove možne tarče zdravil.

Metodološke značilnosti

V raziskavo so posmrtno vključili 443 preiskovancev oz. njihova kavdatna jedra, od tega 245 nevrotipičnih preiskovancev, 154 preiskovancev s shizofrenijo in 44 preiskovancev z bipolarno motnjo. 210 preiskovancev je bilo afriškega porekla in 233 evropskega. Naredili so različne genske analize kavdatnega jedra, da bi dobili vpogled v to, kako se gensko pogojeno tveganje za pojav shizofrenije kaže v spremembah izražanja ribonukleinske kisline (RNK). Raziskovali so tudi vpliv jemanja antipsihotikov na  izražanje genov pri osebah s shizofrenijo in  pri katerih genih je izražanje spremenjeno.

Rezultati

Zaradi že poznanega pomena dopamina pri nastanku psihoze in njegove povezave s shizofrenijo so raziskovalci podrobneje raziskali DRD2 receptor v kavdatnem jedru, ki je v tem delu možganov zelo pogost. Gen za ta receptor kodira dve glavni obliki (izoobliki) receptorja, in sicer dolgo in kratko obliko. Dolga oblika deluje kot postsinaptični receptor za dopamin, kratka oblika pa je presinaptični avtoreceptor, ki je odgovoren za uravnavanje proizvajanja in sproščanja dopamina. V prejšnjih raziskavah DRD2 receptorja je bilo ugotovljeno, da je za previsoko aktivnost dopaminskega sistema pri shizofreniji v veliki meri odgovorno preveliko izražanje DRD2 receptorja, v tem članku pa so raziskovalci prišli do zaključka, da je glavni potencialni krivec za previsoko aktivnost zmanjšano izražanje kratke oblike DRD2 receptorja. To pomeni, da je okvarjen presinaptični nadzor nastajanja in sproščanja dopamina. Sklepali so, da je to možen vzrok nastanka psihoze oz. shizofrenije, saj lahko okvarjen nadzor sproščanja dopamina v razmerah, ko je v možganih že povišana aktivnost dopaminskega sistema,  prispeva k prekomernemu izločanju dopamina v sinapse in s tem k večji nagnjenosti za pojav psihoze oz. shizofrenije. Odkrili so tudi 2701 genov, ki so drugače izraženi pri nevrotipičnih posameznikih in posameznikih s shizofrenijo. Med njimi velja izpostaviti spremembo izražanja gena za tirozinsko kinazo, ki je pomemben encim pri nastanku dopamina in nadzoru njegovega nastajanja. Analiza razlik med izražanjem genov v možganih zdravljenih shizofrenikov in pri zdravih posameznikih je pokazala, da na izražanje genov, pomembnih pri nastanku shizofrenije, pomembno vplivajo tudi antipsihotiki.

Zaključki

Raziskovalci so s svojimi analizami omogočili boljše razumevanje genetskih vzrokov za pojav shizofrenije in podali nove možne tarče za razvoj zdravil za to bolezen. Izpostavili so tudi pomen kratke oblike DRD2 receptorja za dopamin pri bolnikih s shizofrenijo ter posledično velik pomen presinaptičnega nadzora sproščanja in nastajanja dopamina v nevronih, ne le postsinaptičnega delovanja dopamina. Poudarili so, da za nastanek shizofrenije ni odgovoren en sam gen ali eno samo področje v človeških možganih, pač pa gre za vpliv več genetskih spremenljivk in procesov, ki potekajo v različnih delih možganov. Prav zato je za iskanje možnih genetskih vzrokov za razvoj shizofrenije pomembno raziskovanje različnih delov možganov in povezav med njimi, da bi lahko našli najučinkovitejše tarče za  zdravljenje. Ugotovili so, da se genske različice, povezane z nagnjenostjo k shizofreniji, med preiskovanci različnih etničnih pripadnosti delno razlikujejo, kar izkazuje pomen vključevanja čim bolj etnično raznolikih vzorcev v nadaljnje analize. Del raziskave so sicer naredili samo na preiskovancih evropskega porekla, razloga za to pa niso podali. Prav tako ni bilo pojasnjeno, zakaj so v vzorec vključili tudi osebe z bipolarno motnjo. Raziskovalci so kot pomemben zaključek svoje raziskave izpostavili novo potencialno tarčo zdravil za shizofrenijo – kratko obliko dopaminskega D2 receptorja. Potencialna nova zdravila bi lahko vplivala na sproščanje in nastanek dopamina preko tega receptorja. Raziskava tako podaja nov vpogled v delovanje možganov ljudi s shizofrenijo in v genetske razloge za pojav bolezni.

Povzela: Ida Muc, študentka medicine