Izhodišča in namen raziskav

Parkinsonova bolezen (PB) sodi med najpogostejše nevrodegenerativne bolezni osrednjega živčevja, poleg motenj gibanja (vključno s tresavico – tremorjem – v mirovanju ter upočasnjenostjo oziroma slabšo sposobnostjo izvajanja hotenih gibov – bradikinezijo in hipokinezijo) pa jo lahko označujejo tudi motnje v delovanju avtonomnega živčevja in demenca. Škoda, ki jo povzročajo še ne docela razjasnjeni procesi v ozadju PB, je ob prvih znakih bolezni najbolj izrazita v področju bazalnih ganglijev in delu mezencefalona, imenovanem črna snov (lat. substantia nigra), kjer prevladujejo živčne celice, ki izločajo dopamin. Zdravljenje PB zato vključuje zdravila, ki manko dopamina začasno popravijo, vendar njihova učinkovitost z napredkom bolezni upada, imajo pa tudi neprijetne neželene učinke.

Ideja o zdravljenju PB s presaditvijo matičnih celic v mezencefalon in bazalne ganglije, ki bi z nadomeščanjem dopaminskih nevronov odpravila potrebo po zdravilih, ni nova, saj prvi poskusi segajo v pozna 80-ta leta prejšnjega stoletja. Čeprav so izsledki nekaterih tedanjih raziskav nakazovali skorajšnji preboj, se je napredek ustavil zaradi slabih rezultatov metodološko neustreznih večjih raziskav, delno pa tudi zaradi etičnih zadržkov, saj so presadki takrat izvirali predvsem iz splavljenih človeških zarodkov. V vmesnem času so se metode izboljšale, raziskovalci pa so razvili tudi način za tvorbo matičnih celic iz zrelih (»odraslih«) celic. Ker to vključuje dodatek različnih spojin v gojilni medij, ki obdaja in vzdržuje celice, kar sproži (inducira) njihovo pretvorbo iz zrelih (diferenciranih) celic v nezrele celice, ki se lahko razvijejo v celice katerega koli tkiva v telesu (in so zato »večzmožne« ali pluripotentne), gre torej za inducirane pluripotentne matične celice (iPSC), ki poleg zarodnih (embrionalnih) lahko predstavljajo alternativni vir presadkov.

Dve skupini raziskovalcev, Tabar s sodelavci in Sawamoto s sodelavci, sta aprila 2025 v ugledni znanstveni reviji Nature objavili vsaka svojo raziskavo, v katerih poročata o rezultatih presaditve dopaminskih nevronov, pridobljenih iz matičnih celic, v možgane manjšega števila bolnikov s PB. Šlo je za klinični raziskavi I. oz. II. faze (glej sliko 1), zato je bil njun namen predvsem preizkušanje varnosti oziroma učinkovitosti in ne primerjava z uveljavljenimi pristopi zdravljenja PB. Bolniki v obeh raziskavah so posledično vseskozi prejemali svojo redno terapijo.

Slika 1: faze kliničnega preizkušanja učinkovin.

Metodološke značilnosti

Tabar in sodelavci so za tvorbo dopaminskih nevronov uporabili človeške zarodne celice in postopek, ki so ga prej uspešno preizkusili na živalskih modelih PB. Izsledki teh predhodnih raziskav so pokazali učinkovit razvoj dopaminskih nevronov iz presajenih celic ter njihovo vraščanje, preživetje in ustrezno delovanje v možganih poskusnih miši, podgan in opic. V povzeti raziskavi, izvedeni v Kanadi in Združenih državah Amerike, so enake presadke vsadili v putamen (del bazalnih ganglijev) skupno 12 bolnikov s PB, ki niso imeli kliničnih znakov kognitivnega upada ali diskinezij (tj. nehotenih zgibkov ali krčev mišic obraza, udov in trupa, ki sodijo med neželene učinke zdravil za nadomeščanje dopamina pri bolnikih s PB). Preiskovanci so bili razdeljeni v kohorto A (n = 5), ki je med kirurškim posegom v anesteziji prejela 0,9 milijona presajenih celic v putamen leve in desne možganske poloble, in kohorto B (n = 7), ki je po enakem protokolu prejela 2,7 milijona presajenih celic. Raziskovalci so število celic določili na podlagi meritev preživetja presadka v predhodnih poskusih in željenega tarčnega števila preživelih presajenih celic. Teh naj bi bilo pri kohorti A vsaj 100.000, kar predstavlja spodnjo mejo za opazno klinično izboljšanje, pri kohorti B pa vsaj 300.000. Bolniki so pred posegom in nato ob rednih intervalih opravili klinične preglede (za oceno stanja z validiranimi lestvicami in točkovniki) ter strukturno in funkcijsko slikanje možganov za oceno delovanja presadka, čas spremljanja pa je znašal 18 mesecev po posegu. Eno leto po posegu so prejemali učinkovine za zaviranje imunskega odziva s ciljem preprečevanja zavrnitve presadka. Glavni preučevani izid je bila ocena varnosti po enem letu, dodatni preučevani izidi pa so vključevali ocenjeno preživetje presadka ter oceno kliničnega stanja.

Sawamoto in sodelavci so v svoji raziskavi uporabili dopaminske nevrone, pridobljene iz človeških iPSC po postopku, ki so ga prav tako sprva preverili in izpopolnili s poskusi na živalskih modelih. V povzeto raziskavo, izvedeno na Japonskem, so vključili sedem bolnikov s PB, starih med 50 in 69 let, ki so jih, podobno kot Tabar in sod.,  razdelili v dve kohorti glede na prejeto število presajenih celic. Prva kohorta (n = 3) je v putamen obojestransko prejela med 2,1 in 2,6 milijona, druga (n = 4) pa med 5,3 in 5,5 milijona celic. Prvi bolnik, ki je bil vključen v kohorto z nižjim številom presajenih celic, je za preverbo varnosti sprva prejel presadek le v en putamen in šele po osmih mesecih tudi v drugega (zaradi česar je bil vključen zgolj v analizo glavnega preučevanega izida), vsi nadaljnji bolniki pa so presadek sočasno prejeli v oba putamna. Tudi v tej raziskavi so preiskovanci pred posegom ter v rednih intervalih po njem opravili klinične preglede ter strukturne in funkcijske slikovne preiskave. Učinkovine za zaviranje imunskega odziva so v polnih odmerkih prejemali eno leto po posegu, nato pa do prekinitve po nadaljnjih treh mesecih še v polovičnih odmerkih. Čas spremljanja je bil v tej raziskavi nekoliko daljši in je znašal dve leti po presaditvi. Glavni preučevani izid je predstavljala pojavnost neželenih dogodkov, povezanih s presadkom ali zaviranjem imunskega odziva, dodatni preučevani izidi pa so poleg morebitnih sprememb na strukturnem slikanju možganov, ki bi lahko nakazovale bolezensko razraščanje presadka, vključevali tudi učinkovitost (glede na klinično stanje in izide funkcijskih slikovnih preiskav).

Rezultati in zaključki

Povprečna starost preiskovancev v raziskavi Tabar in sod. je znašala 67 let, tri četrtine vzorca pa so predstavljali moški. Z izjemo diagnoze COVID-19 dva meseca po posegu pri enem bolniku v kohorti A (ki bi jo lahko pripisali uporabi zdravil za zaviranje imunskega odziva, ki zmanjšujejo tudi odpornost na okužbe)  ter epileptičnega napada v 24 urah po posegu pri bolniku v kohorti B (ki se po uvedbi dvomesečnega zdravljenja z antiepileptičnimi zdravili ni ponovil) pri nobenem preiskovancu ni prišlo do resnih neželenih posledic presaditve matičnih celic. Rezultati funkcijskega slikanja možganov so pri obeh kohortah tudi 18 mesecev po posegu izkazovali preživetje presadkov. Klinično stanje bolnikov se je glede na uveljavljene točkovnike pri kohorti A zmerno, pri kohorti B pa znatno izboljšalo, vendar raziskovalci opozarjajo, da zasnova raziskave (ki ne vključuje zaslepljenosti bolnikov in raziskovalcev, kontrolne skupine, zadostnega števila preiskovancev ali dovolj dolgega časa spremljanja) ne dopušča utemeljenega sklepanja o klinični učinkovitosti opravljenega posega.

Izsledki raziskave Sawamoto s sod. so podobni: pri nobenem preiskovancu ni prišlo do resnih neželenih dogodkov, povezanih s posegom, ali do bolezenskega razrasta presadka. Rezultati funkcijskega slikanja možganov kažejo na preživetje in ustrezno delovanje presajenih celic, pri štirih bolnikih pa je prišlo tudi do kliničnega izboljšanja, vendar tudi tu veljajo enaki pomisleki kot pri raziskavi Tabar in sod. Čeravno izsledki predvsem odpirajo izhodišča za obsežnejše klinične raziskave, hkrati predstavljajo tudi pomemben napredek.

Povzela: Lana Blinc, dr. med.

Komentar strokovnjakinje

Zamisel, da bi lahko okvare živčevja zdravili s presadki za nadomeščanje odmrlih živčnih celic, ni nova. Prve raziskave učinkov nevrotransplantacije segajo v obdobje preloma med 19. in 20. stoletjem. Raziskovalci so domnevali, da bi z ustreznimi presadki lahko popravljali raznolike okvare živčevja, denimo po možganski kapi, po poškodbah hrbtenjače ali pri demielinizacijskih boleznih. Zaradi značilnosti Parkinsonove bolezni, pri kateri je v ospredju odmiranje dopaminskih nevronov majhnega predela možganov, se je prav ta bolezen uveljavila kot poglavitna tarča nevrotransplantacije. Po številnih spodbudnih izsledkih poskusov na živalih so švedski raziskovalci vstavili prve presadke v možgane dveh bolnikov s PB leta 1982. Presadili so jima kar celice njunih lastnih nadledvičnih žlez, ki naj bi bile sposobne nadomeščanja manjkajočega dopamina. Čeprav poseg ni dal neželenih posledic, se ti presadki niso izkazali z izboljšanjem PB. Več uspeha so poročali mnogi avtorji člankov, ki so v nadaljnjih dveh desetletjih bolnikom s PB presadili celice, dobljene iz splavljenih človeških zarodkov. Spodbudne rezultate je zasenčil etični izziv, povezani z izvorom teh celic in tudi odsotnost skupnih standardov za nevrotransplantacijo (npr. glede števila donorskih zarodkov za posameznega bolnika, načina shranjevanja celic za presaditev, mesta in razporeditve presadka v možganih bolnika, uporabe in vrste zdravil za preprečevanje zavrnitve presadka in glede metode kliničnega ocenjevanja funkcije pred in po presaditvi). Zato ne preseneča, da sta v začetku 21. stoletja dve slabo zastavljeni raziskavi raziskavi v ZDA, ki sta dali slabe rezultate, botrovali nenadnemu zaključku poskusov nevrotransplantacije. Dobri dve desetletji je na tem področju vladalo zatišje. Uporaba induciranih pluripotentnih matičnih celic, o kateri poročata zgoraj povzeti raziskavi (1, 2), obeta nov razcvet nevrotransplantacije. V idealnih razmerah bi bile celice odvzete samemu bolniku, saj bi to odpravilo potrebo po imunosupresiji. Z izpopolnjevanjem tehnik za usmerjanje matičnih celic v želeno vrsto nevronov in preprečevanje mutacij, ki bi povzročale nastanek tumorjev, se uporabi celičnih presadkov za popravljanje okvar živčevja morda le obetajo boljši časi.

prof. dr. Maja Bresjanac, dr. med.