Kako se možgani snažijo? Vprašanje, ki se sprva morda zdi nekoliko nenavadno, že dolgo bega raziskovalce, saj možgani nimajo mezgovnic, ki iz takorekoč vseh drugih organov in tkiv odvajajo limfo, presežek tkivne tekočine, topljencev in beljakovin. Ker so možgani med najbolj presnovno aktivnimi organi, bi lahko sklepali, da je odstranjevanje različnih presnovkov ključno za njihovo delovanje ter da motnje v tem procesu morda prispevajo k pojavu Alzheimerjeve bolezni in drugih stanj, za katera je značilno kopičenje bolezensko spremenjenih beljakovin. [1]

Znano je, da osrednje živčevje obliva likvor, bistra tekočina, ki nastaja v horoidnem pletežu možganskih ventriklov, izpolnjuje prostor med arahnoideo in pio, srednjo in notranjo možgansko ovojnico, nato pa prek izrastkov v arahnoidei prehaja v venski krvni obtok in v mezgovnice v bližini možganskih živcev, ki prehajajo lobanjsko dno. Likvor med drugim prispeva k izplavljanju presnovkov iz možganov, kar s pridom izkoriščamo v diagnostične namene – glej lumbalna punkcija. Znano je tudi, da medcelični prostor v možganskem tkivu izpolnjuje intersticijska tekočina ali medceličnina, ki nastaja s prehajanjem tekočine prek krvno-možganske pregrade in je po sestavi zelo podobna likvorju, s katerim se tudi meša. [2] Raziskovalna mnenja se krešejo predvsem glede vprašanja, ali je gibanje topljencev, ki se nahajajo v medceličnem prostoru možganskega tkiva in ne prehajajo krvno-možganske pregrade, usmerjeno (in torej obstaja mehanizem ustvarjanja pretoka, kar je osrednja trditev teorije o glimfatičnem sistemu) ali ne. V nadaljevanju zato sledi kratek povzetek raziskovalnih izsledkov, ki obstoj glimfatičnega sistema podpirajo oziroma zavračajo.

Teorija o glimfatičnem sistemu predpostavlja obstoj konvekcijskih tokov, ki poganjajo in usmerjajo pretok zunajcelične tekočine (medceličnine oziroma likvorja) od prostorov v okolici arteriol (razvejitev arterij, ki s površja možganov prehajajo v globino), skozi možganovino do prostorov v okolici venul (majhnih ven, ki se združijo v večje). Ti konvekcijski tokovi naj bi bili posledica raztezanja in krčenja žilnih sten venul in arteriol ob spremembah tlakov v krvnem obtoku zaradi dihanja in utripanja srca, kar naj bi botrovalo usmerjenemu toku vode v medcelični prostor skozi posebne beljakovinske kanalčke, akvaporine-4, na nožicah astrocitov (ki skupaj s celicami žilne stene tvorijo krvno-možgansko pregrado; glej tudi sliko 1). Izraz »glimfatični« je sestavljen iz besed »glija« in »limfatični«, kar po mnenju avtorjev odraža ključni prispevek astrocitov, vrste glije, k opisanemu pojavu in njegovo domnevno funkcijo.   [1]

Raziskovalni izsledki, na katerih teorija temelji, so bili objavljeni pred malce več kot desetletjem, poskusi pa so bili zasnovani tako, da so raziskovalci v likvor poskusnih miši vbrizgali fluorescenčno barvilo in spremljali njegovo prehajanje v možgansko skorjo. Iz tega, da so barvilo najprej zaznali v okolici arteriol, nato v možganskem tkivu in nazadnje v okolici venul, in tega, da je bil prehod barvila močno upočasnjen pri miših brez akvaporinov-4 oziroma z umetno zaporo karotidne arterije (iz katere izhajata prednja in srednja možganska arterija), so izpeljali zgoraj opisane zaključke. [1, 3] Na podlagi izsledkov sorodnih poskusov, kjer so prehajanje barvila spremljali pri budnih, spečih in anesteziranih miših, so poročali o izrazitem (pribl. 95-odstotnem) upadu dotoka barvila pri budnih živalih glede na speče ali anestezirane miši. Hitrejši pretok med spanjem ali anestezijo naj bi bil povezan s 60-odstotnim povečanjem medceličnega prostora, kar so pripisali upadu celične prostornine zaradi nižje koncentracije nekaterih nevrotransmitorjev (zlasti noradrenalina), ki sicer prispevajo k vzdramljenju. [1, 4] Ker naj bi se s pomočjo glimfatičnega sistema, zlasti med spanjem, iz možganov izplavljal tudi beta-amiloid, ki je sicer značilen za Alzheimerjevo bolezen, in ker le-ta pogosto sovpada z motnjami spanja, so avtorji teorije zaključili, da je spanec ključnega pomena za zdravje možganov zato, ker se možgani med spancem »čistijo« veliko učinkoviteje kot med budnostjo, to pa verjetno pomembno prispeva k preprečevanju kopičenja škodljivih beljakovin, kot je beta-amiloid. [1, 3, 4]

Slika 1: teorija o glimfatičnem sistemu predpostavlja, da raztezanje in krčenje stene arteriol (označeno z rdečo) zaradi utripanja srca (1) in venul (označeno z modro) zaradi sprememb tlakov v prsnem košu med dihanjem (2) botruje enosmernemu prehodu vode (3) skozi beljakovinske kanalčke, akvaporine-4 (označene z zeleno) na nožicah astrocitov, ki skupaj s celicami žilne stene tvorijo krvno-možgansko pregrado. Posledično nastanejo konvekcijski tokovi zunajcelične tekočine, ki usmerjajo njen pretok v okolici arteriol (4), skozi možganovino (5) in v okolici venul (6). Prirejeno po Smith AJ in Verkman AS, 2018.

Čeprav teorija o glimfatičnem sistemu ponuja izvirno razlago, ki so jo zaradi njene relativne preprostosti z navdušenjem povzeli in razširili številni mediji, in čeprav, po mnenju avtorjev in zagovornikov, vsaj delno odgovarja ne le na vprašanje, kako se možgani snažijo, temveč tudi na vprašanje, zakaj spimo, so se kmalu po prvi objavi pojavili ugovori. Kritiki teorije ji oporekajo tako na teoretični kot empirični ravni, njenim avtorjem pa očitajo, da so napačno intepretirali svoje izsledke. [1]

Teoretični zadržki vključujejo naslednja opažanja: (1) medcelični prostor v možganskem tkivu zavzema zgolj 20 % skupne prostornine. Ker ga tvorijo ozke, neenakomerno razporejene špranje med celicami in njihovimi izrastki, bi usmerjeni konvekcijski tokovi skoraj zagotovo zahtevali bistveno večjo razliko tlakov med arteriolami in venulami od vrednosti, ki so jih eksperimentalno izmerili. Tudi če bi ti tlaki dosegali zadostne vrednosti, pa (2) kritiki ugovarjajo predpostavki o posledičnem enosmernem pretoku vode skozi akvaporine-4, saj bi vsak tovrstni premik tekočine razredčil topljence v medceličnem prostoru in se zato skoraj takoj upočasnil ali ustavil. Nadalje (3) matematični modeli, ki temeljijo na empiričnih podatkih o značilnostih medceličnega prostora v možganskem tkivu, neodvisno izkazujejo visok upor v medceličnem prostoru, kar terja (pre)visoke gonilne tlake za ustvarjanje konvekcijskih tokov, in kažejo, da pulzacije žilja in prisotnost akvaporinov-4 k njihovemu morebitnemu obstoju ne bi prispevali v zadostni meri. Nekateri strokovnjaki na teoretični ravni oporekajo tudi (4) povečanemu pretoku zunajcelične tekočine med spanjem, saj bi to po njihovem mnenju terjalo predhodno znatno － in nepojasnjeno － povečanje koncentracije osmotsko aktivnih topljencev v medceličnem prostoru. [1]

Eksperimentalni izsledki, ki po mnenju kritikov izpodbijajo veljavnost teorije o glimfatičnem sistemu, se nanašajo na naslednje napovedi, ki iz nje izhajajo: relativna odsotnost vpliva velikosti topljencev na njihovo usmerjeno prehajanje skozi medcelični prostor možganovine ter zmanjšan prehod topljencev iz likvorja v možgansko tkivo pri živalih brez akvaporinov-4. Rezultati poskusov namreč kažejo, da velikost topljencev pomembno vpliva na njihov prehod v možgansko tkivo, pri čemer je razporeditev majhnih molekul takorekoč enakomerna in ne izkazuje usmerjenega toka proti prostoru v okolici venul. Izsledki kažejo tudi, da se enakomerno (in ne usmerjeno) prehajanje majhnih topljencev v možgansko tkivo nadaljuje še nekaj minut po umetno sproženem srčnem in dihalnem zastoju pri poskusni živali (ter torej najverjetneje ni pomembno povezano s pulzacijami arteriol in venul). Neodvisna preverba vpliva odsotnosti akvaporina-4 na uspešnost prehajanja fluorescenčno označenih beljakovin (vključno s peptidom beta-amiloida) iz likvorja v možganovino miši in podgan pa je prav tako pokazala njuno enakomerno kopičenje v možganskem tkivu ne glede na prisotnost ali odsotnost akvaporina-4. Zakaj je prišlo do neskladij v primerjavi z izvirnimi izsledki, ni jasno, vsa našteta opažanja pa so bolj kot z usmerjenim, konvekcijskim pretokom topljencev, skladna z difuzijo － procesom, katerega smer v največji meri določa razlika v koncentraciji topljencev med dvema predelkoma (npr. likvorjem in medceličnim prostorom možganskega tkiva, glej tudi sliko 2). [1]

 

Slika 2: raziskovalci, ki oporekajo veljavnosti teorije o glimfatičnem sistemu, navajajo izsledke, ki kažejo, da sta prehajanje tekočine skozi akvaporine-4 (označeni z zeleno) ter gibanje topljencev v prostoru ob arteriolah, venulah in v medceličnem prostoru v največji meri pogojena z razliko v koncentraciji topljencev med omenjenimi predelki in ne z enosmernimi konvekcijskimi tokovi. Obstoj slednjih pojmujejo kot malo verjeten, saj bi zaradi velike upornosti medceličnega prostora skoraj zagotovo zahteval gonilne tlake, katerih vrednosti bi morale biti precej višje od izmerjenih. Za dodatno razlago glej besedilo. Prirejeno po Smith AJ in Verkman AS, 2018.

Razpravo o veljavnosti glimfatične teorije je nedolgo nazaj ponovno razvnelo raziskovalno poročilo, objavljeno maja 2024, kjer so avtorji v globoka možganska jedra poskusnih miši vbrizgali majhno fluorescenčno molekulo in merili posledično jakost fluorescence v nekaj milimetrov oddaljeni možganski skorji, pri tem pa preverjali, kako na meritve vpliva stanje budnosti poskusnih živali. Izsledki so pokazali, da budnost, spanje ali anestezija niso pomembno vplivali na kopičenje barvila v možganski skorji in da je bil vzorec kopičenja skladen z difuzijo, ne usmerjenim pretokom. Najbolj odmevna in sporna najdba pa je bila, da je bilo izplavljanje barvila iz tkiva najhitrejše pri budnih živalih, pri spečih in anesteziranih živalih pa se je močno upočasnilo. Čeprav avtorji dodajajo, da bi bile meritve za večje molekule morda drugačne, zaključujejo, da njihovi izsledki nasprotujejo prepričanju, da je splošni smoter spanja izplavljanje topljencev iz možganov. [5] Zagovorniki (in nekateri avtorji) teorije o glimfatičnem sistemu pa te in druge očitke zavračajo z razlago, da so razlike v metodoloških pristopih med raziskavami prevelike za neposredno spodnašanje veljavnosti teorije. [6, 7]

Zdi se, da epiloga še ni na vidiku. To je v veliki meri mogoče pripisati zahtevnosti poskusov za vrednotenje dinamike zunajceličinih tekočin v osrednjem živčevju, saj zaenkrat ne poznamo pristopa, s katerim bi jo brez poseganja v sistem lahko zgolj opazovali in izpeljali jasne, nedvoumne zaključke. Zgodba o glimfatičnem sistemu odpira tudi širša vprašanja o naravi znanstvenega raziskovanja, ki bi bilo v idealnih razmerah vselej le nepristransko preverjanje domnev, v praksi pa se － zato, ker ga izvajajo posamezniki, krvavi pod kožo, ki jim število odmevnih objav pogojuje karierno uspešnost in financiranje nadaljnjega dela － mnogokrat sprevrže v potrjevanje predobstoječih (in v najslabšem primeru zmotnih) predstav.

Povzela: Lana Blinc, dr. med.